Aminoglükosiidid on see

Aminoglükosiidide peamine kliiniline tähtsus on aerobilise gramnegatiivsete patogeenide põhjustatud haigekujuliste infektsioonide ja nakkusliku endokardiitide ravis. Streptomütsiini ja kanamütsiini kasutatakse tuberkuloosi ravis. Neomütsiini, mis on kõige toksilisem aminoglükosiidide hulgas, kasutatakse ainult sees ja paikselt.

Aminoglükosiididel on potentsiaalne nefrotoksilisus, ototoksilisus ja need võivad põhjustada neuromuskulaarset blokaadi. Kuid riskitegurite, ühe päevase annuse, lühikeste ravikuuride ja TLM-i kaalumine võib vähendada HP ilmingute astet.

Toimemehhanism

Aminoglükosiididel on bakteritsiidne toime, mis on seotud valgu sünteesi rikkumisega ribosoomide poolt. Aminoglükosiidide antibakteriaalse toime aste sõltub nende maksimaalsest (maksimaalsest) kontsentratsioonist vereseerumis. Kombineerituna penitsilliinide või tsefalosporiinidega täheldatakse sünergismi mõnede gramnegatiivsete ja grampositiivsete aeroobsete mikroorganismide suhtes.

Aktiivsusspekter

Geneminoglükosiidide II ja III põlvkonnale on iseloomulik annusest sõltuv Enterobacteriaceae perekonna (E. coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp. Ja teised) gramnegatiivsete mikroorganismide vastane bakteritsiidne aktiivsus, samuti mitte-fermenteerivad gramnegatiivsed vardad (P.aeruginosa Acinetobacter spp.). Aminoglükosiidid on aktiivsed teiste stafülokokkide vastu kui MRSA. Streptomütsiin ja kanamütsiin toimivad M. tuberculosisele, samas kui amikatsiin on aktiivsem M. aviumi ja teiste atüüpiliste mükobakterite suhtes. Streptomütsiin ja gentamütsiin toimivad enterokokkidel. Streptomütsiin on aktiivne katku patogeenide, tularemia, brutselloosi vastu.

Aminoglükosiidid on inaktiivsed S. pneumoniae, S. maltophilia, B. cepacia, anaeroobide (Bacteroides spp., Clostridium spp. Ja teised) vastu. Lisaks võib nende mikroorganismide identifitseerimiseks kasutada S.pneumoniae, S.maltophilia ja B. cepacia resistentsust aminoglükosiidide suhtes.

Kuigi in vitro aminoglükosiidid toimivad hemofiilide, shigella, salmonella, legionella vastu, ei ole nende patogeenide põhjustatud infektsioonide ravis kliinilist efektiivsust kindlaks tehtud.

Farmakokineetika

Allaneelamisel ei ole aminoglükosiidid praktiliselt imendunud, seega kasutatakse neid parenteraalselt (välja arvatud neomütsiin). Pärast i / m süstimist imendub kiiresti ja täielikult. Maksimaalsed kontsentratsioonid tekivad 30 minutit pärast intravenoosse infusiooni lõppu ja 0,5-1,5 tundi pärast intramuskulaarset manustamist.

Maksimaalne aminoglükosiidi kontsentratsioon varieerub patsientide lõikes, sõltuvalt jaotusruumast. Jaotusruumala sõltub omakorda kehakaalust, vedeliku mahust ja rasvkoest, mis on patsiendi seisund. Näiteks ulatuslike põletuste, astsiidi korral suureneb aminoglükosiidide jaotus. Vastupidi, see väheneb dehüdratsiooni või lihasdüstroofia korral.

Aminoglükosiidid jaotuvad ekstratsellulaarses vedelikus, kaasa arvatud seerum, abstsesside eritumine, ascits, perikardiaalne, pleuraalne, sünoviaalne, lümfi- ja peritoneaalne vedelik. Võib luua kõrgeid kontsentratsioone hea verevarustusega organites: maks, kopsud, neerud (kus nad kogunevad kortikaalsesse ainesse). Madalaid kontsentratsioone täheldatakse röga, bronhide eritiste, sapi, rinnapiima puhul. Aminoglükosiidid läbivad halvasti BBB-d. Meningese põletiku korral suureneb läbilaskvus veidi. CSF-i vastsündinutel on kõrgemad kontsentratsioonid kui täiskasvanutel.

Aminoglükosiidid ei metaboliseeru, neerude kaudu erituvad glomerulaarfiltratsiooni teel muutumatul kujul, tekitades uriinis suuri kontsentratsioone. Eritumine sõltub patsiendi vanusest, neerufunktsioonist ja kaasnevast haigusest. Palavikuga patsientidel võib see suureneda, neerufunktsiooni langus aeglustub oluliselt. Vanematel inimestel võib glomerulaarfiltratsiooni vähenemise tõttu ka eritumine aeglustuda. Kõigi aminoglükosiidide poolväärtusaeg normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanutel on 2-4 tundi, vastsündinutel - 5-8 tundi, lastel - 2,5-4 tundi. Neerupuudulikkuse korral võib poolväärtusaeg tõusta kuni 70 tunnini või kauem.

Soovimatud reaktsioonid

Neerud: Nefrotoksilist toimet võib avaldada suurenenud janu, uriini koguse märkimisväärne suurenemine või vähenemine, glomerulaarfiltratsiooni vähenemine ja kreatiniini taseme tõus vereseerumis. Riskitegurid: neerufunktsiooni häired, vanem vanus, suured annused, pikad ravikuurid, teiste nefrotoksiliste ravimite samaaegne kasutamine (amfoteritsiin B, polümüksiin B, vankomütsiin, silmuse diureetikumid, tsüklosporiin). Kontrollimeetmed: uriini korduvad kliinilised analüüsid, seerumi kreatiniini määramine ja glomerulaarfiltratsiooni arvutamine iga 3 päeva järel (kui see näitaja väheneb 50% võrra, tuleb aminoglükosiid tühistada).

Ototoksilisus: kuulmiskahjustus, müra, helin või kõrvade "kinnipidavus". Riskitegurid: kõrgenenud vanus, esialgne kuulmiskahjustus, suured annused, pikad ravikuurid, teiste ototoksiliste ravimite samaaegne kasutamine. Ennetavad meetmed: kuulmisfunktsiooni kontroll, sealhulgas audiomeetria.

Vestibulotoksilisus: liikumiste halb koordineerimine, pearinglus. Riskitegurid: vananenud vanus, vestibulaarsed häired, suured annused, pikaajaline ravi. Ennetavad meetmed: vestibulaarseadme funktsiooni kontroll, sealhulgas erikatsed.

Neuromuskulaarne blokaad: hingamisteede depressioon kuni hingamislihaste täieliku halvatuseni. Riskitegurid: esialgsed neuroloogilised haigused (parkinsonism, müasteenia), lihasrelaksantide samaaegne kasutamine, neerufunktsiooni kahjustus. Abi: kaltsiumkloriidi või antikoliinesteraasi ravimite kasutuselevõtmisel.

Närvisüsteem: peavalu, üldine nõrkus, uimasus, lihaste tõmblemine, paresteesiad, krambid; streptomütsiini kasutamisel võib näo ja suu piirkonnas tekkida põletustunne, tuimus või paresteesia.

Allergilised reaktsioonid (lööve jne) on haruldased.

Kohalikke reaktsioone (flebiit koos sissejuhatusega / sissejuhatuses) täheldatakse harva.

Näidustused

Empiiriline ravi (enamasti on ette nähtud kombineerituna β-laktaamide, glükopeptiidide või anaeroobsete ravimitega, sõltuvalt oletatavatest patogeenidest):

Traumajärgne ja operatsioonijärgne meningiit.

Farmakoloogiline rühm - aminoglükosiidid

Alarühma ettevalmistused on välistatud. Luba

Kirjeldus

Aminoglükosiidid (aminoglükosiidaminotsüklitoolid) on looduslike ja poolsünteetiliste antibiootikumide rühm, mis sarnaneb keemilisele struktuurile, antimikroobse toime spektrile, farmakokineetilistele omadustele ja kõrvaltoimete spektrile. Selle rühma ühendi üldnimetus "aminoglükosiidid" saadi seoses glükosiidsidemega aglükoonrühmaga heksoosi (aminotsüklitooliga) seotud aminohapete molekulis. Heksoosi esindab streptiniin (streptomütsiin) või 2-deoksü-D-streptamiin (ülejäänud aminoglükosiidid). Erinevate aminoglükosiidide amino-suhkrute jääkide arv on erinev. Näiteks neomütsiinis on neist 3 kanamütsiinis ja gentamütsiinis - 2. Praegu on aminoglükosiidirühmas rohkem kui 10 looduslikku antibiootikumi, mida toodavad Actinomyces kiirgavad seened (neomütsiin, kanamütsiin, tobramütsiin jne), Micromonospora (gentamütsiin jne) ja mitmed poolsünteetilised, mis on saadud nende põhjal (näiteks amikatsiin - on kanamütsiini A derivaat ja saadakse sellest). Aminoglükosiidide rühm hõlmab ka struktuurselt sarnast looduslikku aminotsüklitooli antibiootikumi spektinomütsiini, mis ei sisalda aminosahhariide.

Antibiootikumide aminoglükosiidide toimemehhanism on seotud valgu sünteesi pöördumatu inhibeerimisega ribosoomide tasemel tundlikes mikroorganismides. Erinevalt teistest valgu sünteesi inhibiitoritest ei ole aminoglükosiididel bakteriostaatiline, vaid bakteritsiidne toime. Aminoglükosiidid sisenevad bakterirakkudesse passiivse difusiooni teel läbi välismembraani pooride ja aktiivse transportimise teel. Aminoglükosiidide transport tsütoplasma membraani kaudu sõltub elektronide ülekandumisest hingamisteede ahelas, see staadium, kui nad sisenevad rakku, nn. lenduv faas I on piirav. Aminoglükosiidide transport läbi tsütoplasma membraani aeglustub või täielikult blokeeritakse Ca2 + või Mg2 + ioonide juuresolekul hüperosmolaarses keskkonnas, madalatel pH väärtustel ja anaeroobsetes tingimustes. Näiteks väheneb aminoglükosiidide antibakteriaalne aktiivsus anaeroobses abstsessis ja hüperosmolaarses happe uriinis.

Pärast rakku tungimist seonduvad aminoglükosiidid spetsiifiliste retseptorvalkudega bakteriaalsete ribosoomide 30S subühikus. 30S subühik koosneb 21 valgust ja ühest 16S rRNA molekulist (ribosomaalne RNA). Streptomütsiini seondumisele ribosoomidega on kaasatud näiteks vähemalt kolm valku ja võimalik, et ka 16S rRNA. Aminoglükosiidid katkestavad ribosoomi valgu sünteesi mitmel viisil: 1) antibiootikumid seonduvad ribosoomi 30S subühikuga ja katkestavad valgu sünteesi algatamise, kinnitades 30S ja 50S subühikutest koosneva kompleksi initsiatsiooni mRNA koodonile; see toob kaasa ebanormaalsete initsiatsioonikomplekside (nn monosoomide) kogunemise ja edasise tõlke lõpetamise; 2) sidudes ribosoomi 30S subühikuga, rikuvad aminoglükosiidid RNA-lt saadud informatsiooni lugemist, mis viib ribosomaalse kompleksi translatsiooni enneaegse lõpetamiseni ja valgu eraldumisest, mille süntees ei ole lõppenud; 3) lisaks põhjustavad aminoglükosiidid kasvavas polüpeptiidahelas üksikuid aminohapete asendusi, mille tulemuseks on defektsete valkude moodustumine.

Tsütoplasmaatilisse membraani integreeritud ebanormaalsete valkude sünteesimine võib häirida selle struktuuri, muuta läbilaskvust ja kiirendada aminoglükosiidide tungimist rakku. See aminoglükosiidi transpordi etapp - nn. lenduv etapp II. Tsütoplasma membraani, ioonide, suurte molekulide ja valkude järkjärgulise hävimise tulemusena lahkuvad bakterirakud. Aminoglükosiidide bakteritsiidne toime on tõenäoliselt tingitud asjaolust, et defektsete polüpeptiidide moodustumine ja normaalsete valkude sünteesi inhibeerimine mikroobirakkudes põhjustab oluliste rakufunktsioonide rikkumist, mis toetavad selle elujõulisust, kaasa arvatud bakterite tsütoplasmaatilise membraani struktuuri ja funktsiooni katkestamine ning lõppkokkuvõttes raku surm.

Ajalooline taust. Aminoglükosiidid on üks esimesi antibiootikume. Esimene aminoglükosiid, streptomütsiin, eraldati Z.A. Waksman ja tema kolleegid 1943. aastal kiirguskülast Streptomyces griseus. Streptomütsiin oli esimene kemoterapeutiline aine, mida laialdaselt kasutatakse tuberkuloosi raviks, kaasa arvatud tuberkuloosne meningiit.

1949. aastal isoleeriti Waxman ja Lechevalier Streptomyces fradiae neomütsiini kultuurist. Kanamütsiin, mis on Streptomyces kanamyceticuse poolt toodetud antibiootikum, saadi esmakordselt Umezawa ja tema kaastöötajad Jaapanis 1957. aastal. M. Weinstein ja tema kaastöötajad uurisid esmakordselt 1963. a. 70. aastate kliinilistesse tavadesse.

Netilmicin meenutab gentamütsiini ja tobramütsiini omadusi. Etüülrühma lisamine 2-deoksüsterptamiinitsükli esimeses asendis olevale aminorühmale kaitseb molekuli ensümaatilise lagunemise eest. Sellega seoses ei ole mitmed gentamütsiini- ja tobramütsiiniresistentsed bakterid netilmitsiini inaktiveerinud. Netilmitsiini toime on teiste aminoglükosiididega võrreldes vähem väljendunud ototoksilise toimega.

Aminoglükosiidide klassifikatsioonid on erinevad, sh. narkootikumide meditsiinipraktikasse sissetoomise ja antimikroobse toime spektri kohta, mikroorganismide teisese resistentsuse arengu iseärasustest.

Seega, vastavalt ühele klassifikatsioonile, ühendab esimene rühm esimesed looduslikud aminoglükosiidid, mida on kasutatud nakkushaiguste raviks: streptomütsiin, neomütsiin, monomitsiin (paromomütsiin), kanamütsiin. Teine rühm hõlmab rohkem kaasaegseid looduslikke aminoglükosiide: gentamütsiini, sisomütsiini, tobramütsiini. Kolmas rühm koosneb poolsünteetilistest aminoglükosiididest: amikatsiin, netilmitsiin, isepamütsiin (Venemaal veel registreeritud).

Vastavalt I.B. Mihhailov (tuginedes vastupanuvõime spektrile ja omadustele) on nelja põlvkonna aminoglükosiidid:

I põlvkond: streptomütsiin, neomütsiin, kanamütsiin, monomitsiin.

II põlvkond: gentamütsiin.

Põlvkond III: tobramütsiin, amikatsiin, netilmitsiin, sizomütsiin.

IV põlvkond: izepamitsin.

Aminoglükosiidide antibiootikumidel on lai valik antimikroobseid toimeid. Need on eriti efektiivsed aeroobse gramnegatiivse taimestiku, sh. Enterobakterid, sealhulgas Escherichia coli, Klebsiella spp., Salmonella spp., Shigella spp., Proteus spp., Serratia spp., Enterobacter spp. Aktiivne teiste perekondade gramnegatiivsete vardade vastu, sh. Acinetobacter spp., Moraxella spp., Pseudomonas spp. Gram-positiivsete bakterite hulgas on peamiselt grampositiivsed kookid Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis.

Individuaalsed aminoglükosiidid erinevad aktiivsuse ja toime spektri poolest. Põlvkonna I aminoglükosiidid (streptomütsiin, kanamütsiin) on kõige aktiivsemad M. tuberculosis ja mõnede ebatüüpiliste mükobakterite suhtes. Monomitsiin on mõnedes gramnegatiivsetes aeroobides ja stafülokokkides vähem aktiivne, kuid on aktiivne mõnede algloomade vastu.

Kõik II ja III põlvkonna aminoglükosiidid on vastupidiselt I põlvkonna aminoglükosiididele aktiivsed Pseudomonas aeruginosa vastu. Vastavalt Pseudomonas aeruginosa tüvede vastase antibakteriaalse toime astmele on tobramütsiin üks kõige aktiivsemaid aminoglükosiide.

Sizomütsiini antimikroobne spekter on sarnane gentamütsiini omaga, kuid sisomütsiin on aktiivsem kui gentamütsiin erinevate Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Enterobacter spp.

Spektinomütsiin on in vitro aktiivne paljude grampositiivsete ja gramnegatiivsete mikroorganismide vastu, kuid selle toime gonokokkide, sealhulgas penitsilliini suhtes resistentsete tüvede vastu on kliiniliselt oluline. Kliinilises praktikas kasutatakse spektinomütsiini gonorröa alternatiivse ravina patsientidel, kellel on ülitundlikkus penitsilliini suhtes või gonokokkide resistentsusele penitsilliini ja teiste ravimite suhtes.

Üks efektiivsemaid aminoglükosiide on amikatsiin. Amikatsiin on kanamütsiini A derivaat, millel on laia toimespektriga võrreldes teiste aminoglükosiididega, kaasa arvatud aeroobsed gram-negatiivsed bakterid (Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Escherichia coli jne) ja Mycobacterium tuberculosis. Amikatsiin on resistentne ensüümidele, mis inaktiveerivad teisi aminoglükosiide, ja võivad jääda aktiivseks tobramütsiini, gentamütsiini ja netilmitsiini suhtes resistentsete Pseudomonas aeruginosa tüvede suhtes. Mõnede andmete kohaselt on kiireloomuliste seisundite empiirilise ravi puhul kõige eelistatum amikatsiin Rohkem kui 70% gramnegatiivsete ja grampositiivsete bakterite tüvedest on selle toime suhtes tundlikud. Samal ajal on vaja kasutada teisi aminoglükosiide rasketes tingimustes alles pärast seda, kui on kinnitatud sekreteeritud mikroorganismide tundlikkus gentamütsiini ja teiste selle rühma ravimite suhtes, vastasel juhul võib ravi olla ebaefektiivne.

Streptococcus spp. On mõõdukalt tundlik või resistentne aminoglükosiidide suhtes, enamik rakusisestest mikroorganismidest on resistentsed anaeroobide suhtes: Bacteroides spp., Clostridium spp. Isepamütsiin (aminoglükosiidide IV põlvkond) on täiendavalt aktiivne Aeromonas spp., Citrobacter spp., Listeria spp., Nocardia spp.

Aminoglükosiididel võib olla antibiootikumijärgne toime, mis sõltub mikroorganismi tüvest ja ravimite kontsentratsioonist infektsiooni keskmes.

Aminoglükosiidide pikaajaline ja laialdane kasutamine viis paljude mikroorganismide tüvede omandatud resistentsuse (ligikaudu 70-ndate keskpaigani) tekkeni. On kindlaks tehtud kolm võimalikku mehhanismi ravimiresistentsuse arendamiseks bakterites:

1) ensümaatiline inaktiveerimine - antibiootikume modifitseerivate bakterite ensüümide tootmine;

2) tsütoplasma membraani läbilaskvuse vähendamine (raku transpordisüsteemide katkestamine);

3) toime sihtmärgi muutmine - bakteriaalse kromosoomi 30S alamühikud (subühiku retseptorvalk 30S võib puududa või seda võib muuta kromosomaalse mutatsiooni tõttu).

Kirjeldatakse neljandat aminoglükosiidi resistentsusmehhanismi - nn. loomulik vastupidavus. Seega on anaeroobsetes tingimustes eksisteerivad fakultatiivsed mikroorganismid tavaliselt resistentsed aminoglükosiidide suhtes neil ei ole rakus sees hapnikust sõltuvat ravimit.

Omandatud resistentsuse aluseks on sageli aminoglükosiidi inaktiveerimine bakteriaalsete ensüümide poolt. See on peamine resistentsuse tüüp soolte grupi gramnegatiivsete bakterite vahel, mida kontrollivad plasmiidid.

Leiti kolm klassi aminoglükosiidi destruktiivseid / modifitseerivaid ensüüme (nn aminoglükosiidi modifitseerivaid ensüüme, AGMP): atsetüültransferaas (aktsepteeritud lühend AAC), fosfotransferaas (APH), nukleotiidtransferaas (adenüültransferaas, ANT). Iga ensüümi esindab mitu tüüpi. On teada rohkem kui 50 AGMP-d. On vähemalt 4 AAC tüüpi, vähemalt 5 tüüpi ANT, rohkem kui 10 tüüpi APH-d. Atsetüültransferaasid toimivad aminorühmadele ning fosfotransferaasid ja nukleotiidtransferaasid toimivad aminoglükosiidi molekuli hüdroksüülrühmadele. Atsetüülimise, fosforüülimise ja adenüülimise protsesside tagajärjel muutub antibiootikumimolekuli struktuur, mis takistab selle kokkupuutumist bakteriaalse ribosoomiga, mistõttu aminoglükosiid ei inhibeeri valgu sünteesi ja rakk jääb elujõuliseks.

Inaktiveerivad ensüümid on kodeeritud plasmiidi geenide poolt, mis edastatakse peamiselt konjugatsiooni ajal. Plasmiidide poolt talutava resistentsuse laialdane jaotus, eriti mikroorganismide haiglate tüvede seas, piirab oluliselt aminoglükosiidide kasutamist. Bakteriaalsete ensüümide toime suhtes on resistentsem amikatsiin (kõrvalradikaalide olemasolu tõttu).

AHMPd paiknevad peamiselt periplasmaatilise raku ruumides ja ei eritu rakuvälises ruumis. Suurim arv AGMP-sid on iseloomulik gramnegatiivsetele bakteritele ja määrab rist-resistentsuse arenemise aminoglükosiidirühmas. Modifitseerivate ensüümide arv grampositiivsetes bakterites on palju väiksem.

Arvatakse, et aminoglükosiidi ei ole võimalik sünteesida, mis ei allu bakteriaalsete ensüümide inaktiveerimisele, kuna antibiootikumi bakteriaalse aktiivsuse ja funktsionaalrühmade modifitseeriva struktuuri vahel on seos.

Sekundaarne resistentsus aminoglükosiidide suhtes mikroorganismides areneb kiiresti - streptomütsiini tüüpi resistentsus. Aminoglükosiidide kombinatsioon beeta-laktaamidega võib takistada mikroobide resistentsuse teket ravi ajal antibakteriaalse toime sünergia tõttu.

Aminoglükosiidide I põlvkond on avatud 15 ensüümile, II põlvkonnale - 10 ensüümile, 3 ensüüm võib toimida aminoglükosiidide III ja IV põlvkondadele. Sellega seoses, kui nakkushaiguse ravi osutub ebaefektiivseks III põlvkonna ravimiks, ei ole mõtet kirjutada aminoglükosiide I või II põlvkondi.

Mikroorganismide resistentsus aminoglükosiididele ribosoomide struktuuri muutuste tõttu on suhteliselt haruldane (erandiks on streptomütsiin). Ribosoomide modifitseerimine on resistentsus streptomütsiinile 5% Pseudomonas aeruginosa tüvedes ja pool Enterococcus spp. Selliste enterokokkide tüvede puhul ei ole streptomütsiini ja penitsilliinide kombinatsioon in vitro sünergistlik, kuid need mikroorganismid on tavaliselt tundlikud gentamütsiini ja penitsilliinide kombinatsiooni suhtes, kuna gentamütsiinil ei ole sellist mehhanismi resistentsuse tekkeks.

On streptomütsiinist sõltuvaid baktereid, mis kasutavad seda ainet nende kasvuks. See nähtus on seotud mutatsiooniga, mis põhjustab muutusi retseptorvalgus P12.

Kõigi aminoglükosiidide farmakokineetika on umbes sama. Aminoglükosiidmolekulid on väga polaarsed ühendid ja seetõttu on nad lipiidides halvasti lahustuvad ning seetõttu ei ole nad suukaudselt imendunud seedetraktist (vähem kui 2% siseneb vereringesse). Seedetrakti nakkushaiguste korral suureneb imendumine, mistõttu pikaajaline allaneelamine võib põhjustada aminoglükosiidi kogunemist ja toksiliste kontsentratsioonide ilmnemist. Aminoglükosiidide peamised manustamisviisid nende süsteemseks kasutamiseks on IM / IV. Aminoglükosiidide seondumine vere valkudega on madal ja see varieerub selle grupi erinevate ravimite puhul vahemikus 0 kuni 30% (näiteks tobramütsiin ei ole praktiliselt seotud valkudega). Aeg jõuda C-ni_max aminoglükosiidide intramuskulaarse manustamise korral - 1–1,5 tundi. Raske seisundiga patsientidel, eriti šokis, võib imendumine pärast intramuskulaarset süstimist aeglustuda kudede halva verevarustuse tõttu. Terapeutilise kontsentratsiooni retentsiooniaeg veres iga 8 tunni järel on ligikaudu 8–10 tundi, jaotusruumala (0,15–0,3 l / kg) on ​​lähedane rakuvälise vedeliku mahule ja on 25% lahja kehamassi massist. Oma polaarsuse tõttu ei tungi aminoglükosiidid enamikku rakkudest. Need jaotuvad peamiselt vereplasmas ja ekstratsellulaarses vedelikus (sealhulgas abstsessivedelikus, pleuraefusioonis, ascits, perikardiaalses, sünoviaalses, lümfi- ja peritoneaalvedelikus), välja arvatud tserebrospinaalvedelik. Terapeutilistes kontsentratsioonides täiskasvanutel ei lähe aminoglükosiidid läbi vere-aju barjääri, kuna meningese põletik suureneb. Näiteks põletiku puudumisel võib aminoglükosiidi kontsentratsioon tserebrospinaalvedelikus olla väiksem kui 10% seerumist, samas kui meningiit võib ulatuda 20-50% -ni veresisaldusest. Vastsündinutel on tserebrospinaalvedelikus suurem kontsentratsioon kui täiskasvanutel. Siiski on kehas kudesid, kuhu aminoglükosiidi antibiootikumid tungivad hästi ja kus nad kogunevad rakusiseselt. Nende hulka kuuluvad hea verevarustusega organid - maks, neerud (ajukoores kogunevad), sisekõrva kuded. Seega võib aminoglükosiidide kontsentratsioon sisekõrvas ja neerudes olla 10 või enam korda suurem nende plasmatasemest. Polümorfonukleaarsetes leukotsüütides leitakse aminoglükosiide kontsentratsioonides, mis moodustavad umbes 70% rakuvälistest kontsentratsioonidest. Aminoglükosiidid ei ole praktiliselt biotransformeeritud. Neerude kaudu eritub muutumatul kujul glomerulaarfiltratsioon, tekitades uriinis suuri kontsentratsioone. Kui aminoglükosiide võetakse suu kaudu, eritub roojaga muutumatul kujul 80–90%. Madalad kontsentratsioonid leitakse sapist, rinnapiimast, bronhide eritistest. T_1/2 normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanutel on verest ligikaudu 2–2,5 tundi; lastel on see aeg pikem (eritumismehhanismide ebaküpsuse tõttu). Niisiis, vastsündinutel esimestel päevadel T_1/2 võib olla kuni 15–18 tundi, lühendades kuni 21 eluaastani kuni 6 h_1/2 suureneb neerupuudulikkusega (7 või enam korda). Üleannustamise või aminoglükosiidide kumulatsiooni korral on hemodialüüs ja peritoneaaldialüüs tõhusad.

Aminoglükosiidide kasutamise peamised näidustused on rasked süsteemsed infektsioonid, mille põhjustavad peamiselt aeroobsed gramnegatiivsed bakterid ja stafülokokid (gentamütsiin, netilmitsiin, amikatsiin, tobramütsiin jne). Aminoglükosiide määratakse mõnikord empiiriliselt monoteraapia vormis, sagedamini - kui kahtlustatakse segatud etioloogiat - kasutatakse neid kombinatsioonis beeta-laktaamide ja anaeroobide vastaste ravimitega (näiteks linkosamiidid).

Aminoglükosiididel on kitsas terapeutiline vahemik ja nad on mürgisemad ühendid kui teised antibiootikumirühmad, seega tuleb neid määrata ainult tõsiste haiguste korral ja ainult juhul, kui vähem toksilised antibakteriaalsed ained on ebaefektiivsed või mingil põhjusel vastunäidustatud.

Aminoglükosiide võib näidata haigla ravis (haiglaravi, nosokomiaalne, kreeka keeles. Nosokomeo - haigete eest hoolitsemiseks), erinevate lokaliseerumisega infektsioonid, efektiivsed baktereemia, sepsis, neutropeeniaga, endokardiit, osteomüeliit, obstruktiivse valu korral neutropeeniaga patsientide puhul, kellel on kahtlus sepsis, endokardiit, osteomüeliit, obstruktiivsete valu korral, neutropeenia korral, neutropeenia korral, neutropeenia korral, neutropeenia korral;, kõhulahtisus kõhuõõnes). Uroloogias kasutatakse neid ravimeid (peamiselt haiglas) kuseteede keeruliste infektsioonide raviks (püelonefriidi, perinfriidi, urosepsi, neerukarbonaadi rasked vormid). Aminoglükosiide kasutatakse postoperatiivsete purulentsete tüsistuste raviks pärast operatsioone luudes ja liigestes, et vältida infektsioone neutropeeniaga patsientidel.

Aminoglükosiidid on näidustatud ohtlike nakkushaiguste raviks, sealhulgas katk ja tularemia (eriti streptomütsiin).

Aminoglükosiide kasutatakse tuberkuloosi kombineeritud ravis: streptomütsiin on üks peamisi tuberkuloosivastaseid ravimeid, seda kasutatakse ka mõnede haruldaste nakkuste raviks; kanamütsiin ja amikatsiin on tuberkuloosivastased ravimid.

Vastavalt spetsiifilistele näidustustele (soolestiku infektsioonid, selektiivne soolestiku puhastamine) manustatakse aminoglükosiide suukaudselt (neomütsiin, kanamütsiin).

Aminoglükosiidide määramise kohustuslikud tingimused on järgmised:

- range annuse arvutamine, võttes arvesse kehakaalu, patsiendi vanust, neerufunktsiooni, lokaliseerumist ja nakkuse tõsidust;

- doseerimisrežiimi järgimine;

- aine kontsentratsiooni jälgimine veres;

- plasma kreatiniini taseme määramine (T suurenemise tõttu)_1/2 neerupuudulikkuse korral);

- audiomeetria enne ja pärast ravi.

Oftalmoloogias kasutatakse aminoglükosiide (amikatsiini, gentamütsiini, neomütsiini, netilmitsiini, tobramütsiini) paikselt instillatsioonide, subkonjunktiivsete ja intravitreaalsete süstide kujul ning ka süsteemselt. Paikseks manustamiseks mõeldud lahused valmistatakse eelnevalt. Aminoglükosiidid läbivad hematoftalmilise barjääri üsna hästi. Süsteemse kasutamisega saavutatakse aeglaselt (1-2 tundi) niiskuse terapeutiline kontsentratsioon eesmises kambris ja klaaskehas. Kui nad on konjunktiivsesse paaki sisestatud, ei ole nad praktiliselt süsteemselt imendunud, neid leitakse terapeutilistes kontsentratsioonides sarvkesta, eesmise kambri niiskuse ja klaaskeha stromas 6 tundi.

Näidustused aminoglükosiidide määramiseks oftalmoloogilises praktikas on järgmised infektsioonilised ja põletikulised haigused: blefariit, konjunktiviit, keratokonjunktiviit, bakteriaalne keratiit, dakrüotsüstiit, uveiit jne. Streptomütsiin on kõige tõhusam tuberkuloosse silma kahjustuse raviks.

On välja töötatud gentamütsiini, tobramütsiini ja neomütsiini spetsiaalsed paiksed vormid silmapaistva bakteriaalse infektsiooni jaoks oftalmoloogias ja otolarünoloogias. Tihedate põletikuliste ja allergiliste komponentidega nakkuste korral on efektiivsed, sh. salvi, lisades deksametasooni või betametasooni.

Neuromuskulaarse blokaadi tekkimisel on kõigil aminoglükosiidi antibiootikumidel iseloomulikud toksilised omadused - ototoksilisus (cochlear ja vestibulaarne), nefrotoksilisus ja harva neurotoksilisus.

Sageli avaldub nefro- ja ototoksilisus lastel, eakatel patsientidel, kellel esmalt on neerufunktsioon ja kuulmine. Kuid nefrotoksilisuse areng lastel kuni kolmekuulise eluea jooksul on vähem tõenäoline kui täiskasvanutel, kuna antibiootikum-aminoglükosiidi püüdmise mehhanism neerupiteeli harja piiril ei ole veel piisavalt arenenud.

Loomade ja inimeste uuringute kohaselt on aminoglükosiidsete antibiootikumide nefroos ja ototoksilisus tingitud asjaolust, et nad kogunevad suurtes kontsentratsioonides neerude kortikaalses aines, samuti sisekõrva endolümfis ja perilümfis.

Aminoglükosiidide ototoksilisus on nende kõrvaltoimete tõsine ilming. Aine kogunemine Corti elundi välis- ja sisematerjali rakkudesse toob kaasa nende muutused. Aine vastupidine difusioon vereringesse on aeglane. T_1/2 aminoglükosiidid sisekõrva vedelikest 5-6 korda rohkem kui T_1/2 verest. Kui aminoglükosiidi kontsentratsioon veres on kõrge, suureneb ototoksilisuse oht.

Püsivate kuulmis- ja vestibulaarsete häirete raskusaste sõltub kahjustatud juuste rakkude arvust ja suureneb koos ravi kestuse suurenemisega. Aminoglükosiidide korduva kasutamise korral sureb rohkem juukseid, lõpuks võib see põhjustada kurtust. Juuste rakkude arv väheneb koos vanusega, seega on ototoksiline toime tõenäolisem vanematel patsientidel.

Kuigi kõik aminoglükosiidid on võimelised tekitama nii kuulmis- kui ka vestibulaarseid häireid, on teatud ravimite ototoksiline toime osaliselt selektiivne. Seega põhjustavad streptomütsiin ja gentamütsiin tavaliselt vestibulaarseid häireid; amikatsiin, kanamütsiin ja neomütsiin - kuulmis-, tobramütsiin - mõlemad. Ototoksilise toime sagedust on raske hinnata. Audiomeetria järgi on see keskmiselt 10–25%. Lastel esinevad kookleaalsed häired võivad ilmneda kurtuna ja alla 1-aastastel lastel - kurtus. Ototoksilise toime kujunemisel häiritakse alguses kõrge sageduste (üle 4000 Hz), mida saab tuvastada audiomeetria abil, siis pöördumatut kuulmislangust, mis on patsiendile märgatav.

Kuna ototoksilisuse esialgsed ilmingud on pöörduvad, tuleb patsiente, kes võtavad suure annuse aminoglükosiidi antibiootikume ja / või pikka aega, hoolikalt jälgida. Siiski võib kuulmiskaotus tekkida mitu nädalat pärast antibiootikumi katkestamist.

Parenteraalselt kasutatuna on kõige ototoksichny: neomütsiin> monomitsin> kanamütsiin> amikatsiin.

Vestibulaarsed häired võivad ilmneda peapööritusena, motoorse koordinatsiooni vähenemisena, kõndimisharjumuste muutumisena jne. Streptomütsiini kasutamisel on vestibulaarsete häirete oht eriti suur: uuringute kohaselt ilmnesid kliiniliselt olulised pöördumatud vestibulaarsed häired 20% -l patsientidest, kes said streptomütsiini 500 mg kaks korda päevas, 4 nädalat.

Aminoglükosiidide nefrotoksilisus on tingitud asjaolust, et nad kogunevad selektiivselt neerude koore kihi epiteelirakkudesse ja võivad põhjustada proksimaalses tubulis struktuurset ja funktsionaalset muutust. Mõõduka annuse korral paisub tubulaarne epiteel, millel on suur ägeda tubulaarse nekroosi tekkimine. Nefrotoksiline toime põhjustab kreatiniini sisalduse suurenemist seerumis või kreatiniini kliirensi vähenemist. Kerge ja tavaliselt pöörduv neerufunktsiooni häire on täheldatud 8... 26% patsientidest, kes saavad aminoglükosiide rohkem kui paar päeva. Nefrotoksilisus sõltub koguannusest ja seetõttu esineb seda sagedamini pikaajalise ravi korral. Nefrotoksiline toime suureneb, kui C_min veres ületab toksilise läve. Eraldi aminoglükosiidid erinevad nefrotoksilisuse astme poolest, mis loomkatsete kohaselt sõltub ravimi kontsentratsioonist neerude kortikaalses aines. Neomütsiin koguneb suuremal määral kui teised aminoglükosiidid neerudes ja neil on kõrge nefrotoksilisus, seda kasutatakse peamiselt lokaalselt. Vähim nefrotoksilisus streptomütsiinis ja netillipiinis. Võrreldes gentamütsiiniga on amikatsiin vähem nefrotoksiline, kuid mõnevõrra rohkem ototoksiline (kaheksanda paari kraniaalnärvide kuulmisosa mõjutab sagedamini vestibulaarset). Oototoksilisuse tõenäosus on suurem neerupuudulikkuse ja dehüdratsiooni korral, sh. põletada. Ühekordne ööpäevane annus (80–100% standardannusest) vähendab toksilise toime ohtu, säilitades samasuguse kliinilise efektiivsuse. Nefrotoksilisuse aste väheneb vahemikus: gentamütsiin> amikatsiin> kanamütsiin> tobramütsiin. Arvatakse, et nefrotoksiliste toimete riskifaktorid on vanus, maksahaigus ja septiline šokk. Neerukahjustuse kõige ohtlikum tagajärg on aine aeglasem kõrvaldamine, mis suurendab veelgi toksilisust. Kuna proksimaalsete tubulite rakud on võimelised taastuma, on neerufunktsiooni kahjustus tavaliselt pöörduv, kui patsiendil puudub eelnev neerupatoloogia.

Aminoglükosiidid võivad neuromuskulaarset ülekannet halvendada, põhjustades neuromuskulaarset blokaadi. Diafragmaalsete ja teiste hingamisteede lihaste nõrkuse tõttu on võimalik hingamisteede halvatus. Loomkatsete kohaselt inhibeerivad aminoglükosiidid atsetüülkoliini vabanemist presünaptilistest terminalidest ja vähendavad n-kolinergiliste retseptorite tundlikkust postünaptilistel membraanidel.

Selle komplikatsiooni risk suureneb järgmistel juhtudel: toksilise ravimi kontsentratsiooni esinemine veres (8-10 korda suurem kui terapeutiline); pärilik või omandatud eelsoodumus neuromuskulaarse ülekande häiretele (näiteks parkinsonism, müasteenia); vastsündinute periood, eriti enneaegsetel imikutel (vastsündinute atsetüülkoliinireservid on väikesed ja sünaptilises lõhes tekib põnevus, see vabaneb vähem, lisaks on lastel atsetüülkoliini hävitavad atsetüül- ja butürüülkoliinesteraasi aktiivsused); lihasrelaksantide ja teiste neuromuskulaarset ülekannet mõjutavate ravimite samaaegne määramine.

Aminoglükosiidide toime neuromuskulaarsele juhtivusele tasandatakse kaltsiumiga, mistõttu manustatakse patsiendile selle komplikatsiooni raviks / kaltsiumisoolad.

Teised neuroloogilised häired, mis võivad põhjustada aminoglükosiide, hõlmavad entsefalopaatiat ja paresteesiat. Streptomütsiin võib kahjustada nägemisnärvi.

Aminoglükosiidid ei ole tugevad allergeenid, mistõttu on harva täheldatud nahalöövet, sügelust, turset. Harva ilmneb õige sissejuhatava tehnikaga ärritav toime.

Aminoglükosiidide toksilise toime ilmnemine on võimalik ka siis, kui seda kasutatakse paikselt (eriti neerupuudulikkuse taustal). Niisiis imenduvad ravimid süsteemsesse vereringesse pikaajalise välise kasutamisega, eriti suurtes kahjustatud nahapiirkondades (ulatuslikud haavad, põletused). Aminoglükosiidid imenduvad seroossesse õõnsusse süstimisel kiiresti, võimaliku neuromuskulaarse ülekande blokaadiga.

Kasutamine raseduse ajal. Kõik aminoglükosiidid läbivad platsentat, tekitades mõnikord märkimisväärseid kontsentratsioone nabaväädi ja / või amnioni vedelikus ning neil võib olla nefrotoksiline toime lootele (aminoglükosiidide sisaldus loote veres on 50% ema veres). Lisaks on teatatud, et mõned aminoglükosiidid (streptomütsiin, tobramütsiin) põhjustasid kuulmiskaotust kuni täieliku pöördumatu kahepoolse kaasasündinud kurtumuseni lastel, kelle emad said raseduse ajal aminoglükosiide. Puuduvad piisavad andmed teiste aminoglükosiidide kasutamise kohta raseduse ajal, piisavaid ja rangelt kontrollitud uuringuid inimeste kasutamise kohta inimestel ei ole läbi viidud. Sellega seoses on aminoglükosiidide kasutamine raseduse ajal võimalik ainult tervislikel põhjustel, kui teisi antibiootikumirühmi ei saa kasutada või nad olid ebaefektiivsed.

Kasutage imetamise ajal. Aminoglükosiidid tungivad rinnapiima erinevates, kuid väikestes kogustes (näiteks kuni 18 µg / ml kanamütsiini puhul). Kuid aminoglükosiidid imenduvad seedetraktist halvasti ja sellega seotud tüsistusi lastel ei registreerita. Sellegipoolest peaks ravi ajal imetamine katkestama, kuna lapsel on suur düsbioosi tõenäosus.

Koostoimed teiste ravimitega. Antibiootikumid aminoglükosiidid on farmatseutiliselt kokkusobimatud penitsilliinide, tsefalosporiinide, naatriumhepariini, kloramfenikooliga (sadestunud). Seda ei saa määrata samaaegselt ja ka 2-4 nädala jooksul pärast ravi aminoglükosiididega, ototoksilise (furosemiid, etakrüniinhape, polümüksiinid, glükopeptiidid, atsetüülsalitsüülhape jne) ja nefrotoksilist (metitsilliin, polüuretaanid, atsetüülsalitsüülhape jne) ja munasarja vulkaanilist trakti ning rasvkoest, glükoproteiinidest, glütseptiididest ja nefrotoksilistest ainetest. atsükloviir, gantsükloviir, amfoteritsiin B, plaatina ja kulla preparaadid, dekstraanid - poliglüsiin, reopoliglüukiin, indometatsiin jne). Lihaste lõõgastajad suurendavad hingamisteede halvatuse tõenäosust. Indometatsiin, fenüülbutasoon ja muud mittesteroidsed põletikuvastased ravimid, mis mõjutavad neerude verevoolu, võivad aeglustada aminoglükosiidide eritumist organismist. Kahe või enama aminoglükosiidi (neomütsiin, gentamütsiin, monomitsiin ja tobramütsiin, netilmitsiin, amikatsiin) samaaegsel ja / või järjestikulisel kasutamisel on nende antibakteriaalne toime nõrgenenud (konkureerimine mikroobse raku ühe "haarde" mehhanismi vastu) ja toksilised toimed paranevad. Samaaegne kasutamine koos inhaleerimisanesteesia ainetega, sh. metoksüfluraan, ravivad ravimid, opioidanalgeetikumid, magneesiumsulfaat ja polümüksiinid parenteraalseks manustamiseks, samuti suurte vere koguste ülekandmine tsitraadi säilitusainetega suurendab neuromuskulaarset blokaadi.

Ülitundlikkusreaktsioonide esinemine ühel aminoglükosiidist ajaloos on vastunäidustus teiste ravimite määramiseks selles rühmas rist-ülitundlikkuse tõttu. Antibiootikumide ja aminoglükosiidide süsteemsel kasutamisel on vaja võrrelda riski ja kasu järgmistel meditsiinilistel probleemidel: dehüdratsioon, raske neeru puudulikkus asoteemia ja uremiaga, VIII paari kraniaalnärvide kahjustused, kuulmis- ja vestibulaarseadmete haigused, kuulmisnärvi neuriit, myasthenia, parkinsonism ja botulism (tingituna asjaolust, et aminoglükosiidid võivad põhjustada neuromuskulaarset ülekandumist, mis viib luu lihaste edasise nõrgenemiseni), vastsündinute periood enneaegselt nce lapsi, vanadus.

Tuleb meeles pidada, et ototoksilisuse ja nefrotoksilisuse tekkimist soodustavad tingimused on: ravimi terapeutilise kontsentratsiooni pikaajaline ületamine (isegi vähesel määral) veres; neerude ja kardiovaskulaarsüsteemi haigused, mis põhjustavad kumulatsiooni; haigused, mis hõlbustavad aminoglükosiidi tungimist sisekõrva tserebrospinaalsesse vedelikku (keskkõrvapõletik, meningiit, sünnitrauma, hüpoksia, sünnituse ajal jne), oto- ja nefrotoksiliste ravimite samaaegne manustamine.

Aminoglükosiidide nefrotoksilisuse vältimiseks on vajalik pidev neerufunktsiooni jälgimine: uriinianalüüs, vereanalüüs kreatiniini määramise ja glomerulaarfiltratsiooni arvutamisega iga kolme päeva järel (kui see näitaja väheneb 50% võrra, tuleb jälgida ravimi ärajätmist), jälgida ravimi kontsentratsiooni veres. Tuleb meeles pidada, et neerupuudulikkusega patsientidel kogunevad aminoglükosiidid ja suureneb nefrotoksilise toime oht ning seetõttu on vajalik annuse kohandamine.

Ototoksilisuse ärahoidmiseks on vaja audiomeetrilist ja laboratoorset seiret läbi viia vähemalt kaks korda nädalas ning jälgida ka aminoglükosiidide kontsentratsiooni veres.

Seoses neuromuskulaarse ülekande võimaliku vähenemisega aminoglükosiididega ravi ajal ei tohi neid ravimeid manustada myastheniaga patsientidele, taustal ja pärast lihasrelaksantide sissetoomist.

Kuna aminoglükosiidide farmakokineetika on varieeruv ja terapeutilisi kontsentratsioone võib ületada, on vaja jälgida ravimi kontsentratsiooni veres ravi ajal. Maksimaalsed kontsentratsioonid veres erinevad erinevates patsientides ja sõltuvad jaotusruumast. Jaotusruumala väärtus on seotud kehakaaluga, vedeliku ja rasvkoe mahuga, mis on patsiendi seisund. Näiteks suurenenud põletuste, astsiidi ja lihasdüstroofia korral väheneb jaotusruumala patsientidel.

Aminoglükosiidi T puhul_1/2 sisemine kõrv ja neerud võivad ulatuda 350 tunnini või kauem. Antibiootikumide jääkkontsentratsioonid veres määratakse kahe või enama nädala jooksul pärast ravi lõpetamist. Sellega seoses on võimatu läbi viia korduvat ravi aminoglükosiididega 2-4 nädala jooksul pärast ravimi viimast manustamist selles rühmas kõrvaltoimete suure tõenäosuse tõttu.

Hambaravi praktikas kasutatakse aminoglükosiide osteomüeliidis ja teistes tõsistes protsessides, mida põhjustavad mitmed ravimiresistentsed taimestikud teistele antibiootikumidele, samuti paikselt (gentamütsiin) periodontiidi, stomatiidi, cheilitise korral.

Imikutel, kes said streptomütsiini annustes, mis ületasid soovitatavat maksimaalset annust, oli CNS-i depressioon (stupor, letargia, kooma või sügav hingamisdepressioon). Tuleb meeles pidada, et kõik aminoglükosiidid võivad põhjustada neuromuskulaarse ülekande blokaadi. Enneaegsetel imikutel ja vastsündinutel tuleb olla ettevaatlik (sealhulgas amikatsiini, gentamütsiini, kanamütsiini, netilmitsiini ja tobramütsiini kasutamisel), sest nende neerufunktsioonid on vähearenenud ja see võib viia T-i suurenemiseni_1/2 ja toksiliste mõjude ilming.

Kokkuvõttes tuleb märkida, et aminoglükosiidid on laia toimespektriga bakteritsiidsed antibiootikumid, millel on ülekaalus efektiivsus aeroobse gramnegatiivse taimestiku vastu. Hoolimata asjaolust, et aminoglükosiididel on teiste antibiootikumidega võrreldes suurem toksilisus, ei ole nad kaotanud oma tähtsust ja neid kasutatakse raskete infektsioonide raviks. endokardiit, sepsis, tuberkuloos. Aminoglükosiidide toime oluline tunnusjoon on nende aktiivsus ohtlike nakkushaiguste enamiku põhjustajate vastu.

farma / farmakoloogia / aminoglükosiidid

12. ANTIBIOTILISE AMINOGLIKOSIIDI RÜHMIDE KLIINILISED JA FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Aminoglükosiidid - laia toimespektriga bakteritsiidsed antibiootikumid, antibiootikumide rühm, millel on üldine keemiline struktuur amino-suhkru molekuli juuresolekul ja mis on seotud glükosiidsidemega amino-tsüklilise tsükliga. Peamine kliiniline tähtsus seisneb aktiivsuses aeroobsete gramnegatiivsete bakterite (Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Protea, Klebsiella, Enterobacter, Serratio) ja Staphylococcus'e (sealhulgas

metitsilliiniresistentsed). Nad toimivad kiiremini kui beeta-laktaamid, väga harva põhjustavad allergilisi reaktsioone, kuid samal ajal on nad toksilisemad. Anaeroobne taimestik ja enamik grampositiivsetest mikroflooradest on resistentsed aminoglükosiidide suhtes.

Esimene aminoglükosiid oli streptomütsiin, mis isoleeriti 1944. aastal koos aktinomütsiididega Streptomyces griseus. 1957. aastal eraldati kanamütsiin. Antibiootikumravi ajastul kasutati streptomütsiini koos penitsilliiniga peaaegu kontrollimatult, mis aitas kaasa banaalsete infektsioonide patogeenide resistentsuse suurenemisele ja osalise ristresistentsuse ilmnemisele teiste aminoglükosiididega.

Järgnevalt kasutati streptomütsiini kõrge resistentsuse kiirele arengule tugeva ototoksilisuse ja nefrotoksilisuse tõttu enamikku patogeene peaaegu eranditult spetsiifiliste kombineeritud režiimide osana. tuberkuloosi kemoteraapiatyojaoks, samuti mõned haruldased, nüüd peaaegu likvideeritud infektsioonid nagu katk, ja kanamütsiin muutus pikka aega peamiseks aminoglükosiidiks, mida kasutati teistes kliinilistes olukordades.

Aminoglükosiidid liigitatakse põlvkondade kaupa. (tab. 1).

Allaneelamisel neelduvad aminoglükosiidid seedetraktis (GIT), seetõttu kasutatakse neid parenteraalselt (välja arvatud neomütsiin) - intramuskulaarselt, intravenoosselt, intraperitoneaalselt ja intrapleuraalselt. Vastsündinutel võib limaskestade suurenenud läbilaskvuse tõttu seedetraktis imenduda. Võrreldes beeta-laktaamidega ja fluorokinoloonidega läbivad nad kudede tõkked halvemini (veri-aju jne) ja läbivad platsenta.

Aminoglükosiidid jaotuvad ekstratsellulaarses vedelikus, kaasa arvatud seerum, abstsesside eritumine, ascits, perikardiaalne, pleuraalne, sünoviaalne, lümfi- ja peritoneaalne vedelik, tekitavad bronhide eritiste, sapi, rinnapiima madalama kontsentratsiooni. Kõrge verevarustusega elundite puhul on täheldatud kõrget taset: maksa, kopsud, neerud (kus nad kogunevad kortikaalses aines).

Pärast manustamist imenduvad nad kiiresti ja täielikult. Keskmine terapeutiline kontsentratsioon hoitakse 8 tundi.

Maksa ei metaboliseeru. Eritub muutumatul kujul neerude kaudu. Normaalse neerufunktsiooni korral on enamiku aminoglükosiidide poolväärtusaeg umbes 2 tundi, vastsündinutel suureneb neerude ebaküpsuse tõttu T1 / 2 5–8 tunni jooksul. veri ja reeglina palju kordi kõrgemad kui minimaalsed bakteritsiidsed kontsentratsioonid enamiku gramnegatiivsete patogeenide puhul, mis on seotud kuseteede infektsioonidega.

Seetõttu on aminoglükosiidid väga aktiivsed kuseteede infektsioonides (püelonefriit, tsüstiit, uretriit). Neerupuudulikkuse korral suureneb poolväärtusaeg märkimisväärselt ja võib tekkida antibiootikumi kumuleerumine (akumulatsioon).

Ka sisekõrva endolümfis tekib suhteliselt suur aminoglükosiidide kontsentratsioon, mis selgitab nende selektiivset toksilist toimet neerudele ja kuulmisorganile. Kuid see omadus muudab aminoglükosiidid valikulisteks ravimiteks raske ägeda bakteriaalse nefriidi ja akuutse labürindiidi (sisekõrva põletik) puhul.

Aminoglükosiide võib imenduda paikselt peale põletuspindadele, haavanditele või haavadele (lahused või salvid) ning võib tekkida süsteemne toksilisus (oto- või nefrotoksilisus).

Aminoglükosiididel on bakteritsiidne toime, mis on seotud pöördumatute kovalentsete sidemete moodustumisega bakteriaalsete ribosoomide 30S subühiku valkudega, mis põhjustab ribosoomides valgu biosünteesi katkemist, põhjustades seeläbi rakus geneetilise informatsiooni voo katkemise. Seetõttu on neil kiire terapeutiline toime kõige raskemate vastuvõtlike mikroorganismide poolt põhjustatud infektsioonide korral ja nende kliiniline efektiivsus sõltub palju vähem patsiendi immuunsusest kui bakteriostaatikumide efektiivsusest. See muudab nad üheks ravimiks, mida kasutatakse raskete infektsioonide korral, mis on seotud immuunsuse sügava pärssimisega.

Aminoglükosiidi aktiivsuse spekter

Gram (+) kookid: Staphylococcus, sealhulgas PRSA ja mõned MRSA (aminoglükosiidid II-III põlvkonnad).

Streptokokid ja enterokokid on mõõdukalt tundlikud streptomütsiini suhtes.

Gram (-) kookid: gonokokid, meningokokid on mõõdukalt tundlikud.

Gram (-) pulgad: E. coli, proteas (aminoglükosiidid I-III põlvkonnad), Klebsiella, enterobakterid, hambad (aminoglükosiidid II-III põlvkonnad).

P.aeruginosa (aminoglükosiidid II-III põlvkonnad)

Mycobacterium: M. tuberkuloos (streptomütsiin, kanamütsiin ja amikatsiin)

Aminoglükosiidide toime eeldab aeroobseid tingimusi (hapniku olemasolu) nii bakteriaalses sihtrakus kui ka nakkusliku fookuse kudedes. Seetõttu ei mõjuta aminoglükosiidid anaeroobseid mikroorganisme ja nad ei ole piisavalt efektiivsed kehvade verevarustusega elundites, hüpoksiaga või nekrootilistes (surnud) kudedes, abstsesside õõnsustes ja koobastes.

Antibakteriaalse toime vähenemise astme järgi võib aminoglükosiide paigutada järgmiselt: amikatsiin> netilmitsiin> sisomütsiin> gentamütsiin> tobramütsiin> streptomütsiin> neomütsiin> kanamütsiin> monomitsiin.

Esimese põlvkonna aminoglükosiidid. Ainult kanamütsiini kasutatakse laialdaselt. Streptomütsiini kasutatakse peamiselt tuberkuloosivastase ravimina. Neomütsiini ja monomütsiini ei kasutata parenteraalselt nende kõrge toksilisuse tõttu ja neid manustatakse suukaudselt soolestiku infektsioonide, samuti soole preoperatiivse steriliseerimise ja paikselt. Kanamütsiin, mis on esimese põlvkonna ravimite kõige vähem mürgine, on madalam kui teise ja kolmanda põlvkonna aminoglükosiidid, mis on aktiivsed pneumokokkide, enterokokkide ja paljude nosokomiaalsete gramnegatiivsete bakteritüvede vastu, ei mõjuta sinist mäda bacillust.

Aminoglükosiidid teise põlvkonna toimivad Pseudomonas aeruginosa vastu, toimivad mikroorganismide tüvede suhtes, mis on tekitanud resistentsust esimese põlvkonna aminoglükosiidide suhtes.

Gentamütsiin toimib kanamütsiini suhtes resistentsele mikrofloorale, mõned Pseudomonas aeruginosa tüved, mis on paremad kui tobramütsiin, on aktiivsed enterokokkide ja hammaste vastu, kuid halvemad kui anti-pseudomonaalses aktiivsuses, on suurem nefrotoksilisus.

Kolmanda põlvkonna aminoglükosiidid Pseudomonas aeruginosa vastu. Mikrofloora sekundaarne resistentsus neile on palju vähem levinud kui esimese ja teise põlvkonna ravimitel.

Tobramütsiin võrreldes gentamütsiiniga, mis on vähem nefrotoksiline.

Sizomitsin - kõige aktiivsem ravim teise põlvkonna aminoglükosiidide hulgas.

Netilmitsiinil on teiste aminoglükosiididega võrreldes vähem oto ja nefrotoksilisust.

Bakterite aminoglükosiidide resistentsuse mehhanismid

Mikroorganismide resistentsus streptomütsiinile areneb palju kiiremini kui teised aminoglükosiidid ja osaliselt ristuvad. Streptomütsiiniresistentsed tüved on enamikul juhtudel tundlikud kõigi teiste aminoglükosiidide suhtes. Sageli on streptomütsiini, monomitsiini ja neomütsiini suhtes resistentsed tüved

jäävad tundlikuks gentamütsiini ja teiste uute aminoglükosiidide suhtes.

Näidustused ja kasutamispõhimõtted terapeutilises kliinikus

- Empiiriline ravi (enamasti on ette nähtud kombineerituna beetalaktaamide, glükopeptiidide või antianerobnimi ravimitega sõltuvalt oletatavatest patogeenidest):

1) ebaselge etioloogia sepsis.

3) traumajärgne ja operatsioonijärgne meningiit.

5) Nosokoomiline kopsupõletik (sh ventilatsioon).

8) Vaagnaelundite infektsioonid.

10) Postoperatiivne või traumajärgne osteomüeliit.

12) Silma infektsioonid - bakteriaalne konjunktiviit ja keratiit.

14) Tulaemia (streptomütsiin, gentamütsiin).

16) Tuberkuloos (streptomütsiin, kanamütsiin).

17) Enterokoki infektsioon (gentamütsiin).

Soole puhastamine enne käärsoole planeeritud operatsiooni

soole (neomütsiin või kanamütsiin kombinatsioonis erütromütsiiniga).

Aminoglükosiidid tungivad kergesti ekstratsellulaarsetesse ruumidesse, samuti pleura-, peritoneaal- ja sünoviaalvedelikku. Kuid nad ei tungi hästi tserebrospinaalvedelikku (CSF) ja silma vedelikku, samuti eesnäärme kude. Seetõttu on nad ebaefektiivsed meningiidi ja entsefaliidi, oftalmismi, prostatiidi süsteemsel manustamisel isegi nende suhtes tundlike mikroorganismide poolt. Meningiit ja entsefaliit, mis on põhjustatud vastuvõtlike mikroorganismide poolt, võib endolumbaalse manustamise teostada.

Aminoglükosiidide päevased annused ja sagedus

Aminoglükosiidide kliiniline efektiivsus sõltub enamasti nende maksimaalsest plasmakontsentratsioonist, mitte püsiva kontsentratsiooni säilitamisest, nii et enamikus kliinilistes olukordades võib neid manustada 1 kord päevas, samal ajal kui nefrotoksilisus väheneb ja terapeutiline toime ei muutu, kuid raskete infektsioonide korral. nagu bakteriaalne endokardiit, sepsis, raske kopsupõletik, meningiit, vastsündinute periood, selline manustamisviis ei ole vastuvõetav ja eelistatakse klassikalist režiimi, kus strepto Mitsini, kanamütsiini ja amikatsiini manustatakse 2 korda päevas, gentamütsiini, tobramütsiini ja netilmitsiini - 2-3 korda päevas.

Ühekordse annusega manustatakse aminoglükosiide kõige paremini intravenoosselt 15–20 minuti jooksul, kuna on raske manustada suurt kogust ravimit intramuskulaarselt.

Aminoglükosiidide annuse valikut mõjutavad sellised tegurid nagu patsiendi kehakaal, lokaliseerimine ja infektsiooni raskusaste, neerufunktsioon. Kuna aminoglükosiidid jaotuvad ekstratsellulaarses vedelikus ja nad ei kuhjuta rasvkoes, tuleks nende rasvumuse annust vähendada. Ideaalse kehakaalu ületamise korral 25% või rohkem tuleks tegeliku kehakaalu kohta arvutatud annust 25% võrra vähendada. Väsinud patsientidel tuleks annust seevastu suurendada 25%.

Neerupuudulikkusega patsientidel tuleb vähendada aminoglükosiidi annuseid. See saavutatakse kas ühekordse annuse vähendamise või süstide vaheliste intervallide suurendamise teel.

Kuna aminoglükosiidide farmakokineetika on ebastabiilne ja sõltub mitmest tegurist, saavutatakse maksimaalne kliiniline toime, vähendades samal ajal kõrvaltoimete ohtu. terapeutiliste ravimite jälgimine. Samal ajal määratakse aminoglükosiidide maksimaalne ja jääkkontsentratsioon seerumis

veri. Maksimaalsed kontsentratsioonid (60 minutit pärast intravenoosset manustamist või 15–30 minutit pärast intravenoosset manustamist), mille puhul sõltub ravi efektiivsus, peaksid olema tavapärase annustamisskeemi alusel gentamütsiini, tobramütsiini ja netilmitsiini puhul.

mitte vähem kui 6–10 µg / ml kanamütsiini ja amikatsiini puhul - vähemalt 20–30 µg / ml.

Kuna aminoglükosiidid erituvad kehast muutumatul kujul uriiniga, on neerufunktsiooni kõige informatiivsem näitaja endogeense kreatiniini kliirens (glomerulaarfiltratsioon). Aminoglükosiidide annuse õigeks valimiseks tuleb enne ravimi väljakirjutamist teostada seerumi kreatiniini määramine ja selle kliirens arvutamine iga 2–3 päeva järel.

Kreatiniini kliirensi vähenemine rohkem kui 25% võrra algtasemest näitab aminoglükosiidide võimalikku nefrotoksilist toimet, vähenemine enam kui 50% võrra näitab aminoglükosiidide kaotamist.