Aminoglükosiidide esindajad

Aminoglükosiidide peamine kliiniline tähtsus on aerobilise gramnegatiivsete patogeenide põhjustatud haigekujuliste infektsioonide ja nakkusliku endokardiitide ravis. Streptomütsiini ja kanamütsiini kasutatakse tuberkuloosi ravis. Neomütsiini, mis on kõige toksilisem aminoglükosiidide hulgas, kasutatakse ainult sees ja paikselt.

Aminoglükosiididel on potentsiaalne nefrotoksilisus, ototoksilisus ja need võivad põhjustada neuromuskulaarset blokaadi. Kuid riskitegurite, ühe päevase annuse, lühikeste ravikuuride ja TLM-i kaalumine võib vähendada HP ilmingute astet.

Toimemehhanism

Aminoglükosiididel on bakteritsiidne toime, mis on seotud valgu sünteesi rikkumisega ribosoomide poolt. Aminoglükosiidide antibakteriaalse toime aste sõltub nende maksimaalsest (maksimaalsest) kontsentratsioonist vereseerumis. Kombineerituna penitsilliinide või tsefalosporiinidega täheldatakse sünergismi mõnede gramnegatiivsete ja grampositiivsete aeroobsete mikroorganismide suhtes.

Aktiivsusspekter

Geneminoglükosiidide II ja III põlvkonnale on iseloomulik annusest sõltuv Enterobacteriaceae perekonna (E. coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp. Ja teised) gramnegatiivsete mikroorganismide vastane bakteritsiidne aktiivsus, samuti mitte-fermenteerivad gramnegatiivsed vardad (P.aeruginosa Acinetobacter spp.). Aminoglükosiidid on aktiivsed teiste stafülokokkide vastu kui MRSA. Streptomütsiin ja kanamütsiin toimivad M. tuberculosisele, samas kui amikatsiin on aktiivsem M. aviumi ja teiste atüüpiliste mükobakterite suhtes. Streptomütsiin ja gentamütsiin toimivad enterokokkidel. Streptomütsiin on aktiivne katku patogeenide, tularemia, brutselloosi vastu.

Aminoglükosiidid on inaktiivsed S. pneumoniae, S. maltophilia, B. cepacia, anaeroobide (Bacteroides spp., Clostridium spp. Ja teised) vastu. Lisaks võib nende mikroorganismide identifitseerimiseks kasutada S.pneumoniae, S.maltophilia ja B. cepacia resistentsust aminoglükosiidide suhtes.

Kuigi in vitro aminoglükosiidid toimivad hemofiilide, shigella, salmonella, legionella vastu, ei ole nende patogeenide põhjustatud infektsioonide ravis kliinilist efektiivsust kindlaks tehtud.

Farmakokineetika

Allaneelamisel ei ole aminoglükosiidid praktiliselt imendunud, seega kasutatakse neid parenteraalselt (välja arvatud neomütsiin). Pärast i / m süstimist imendub kiiresti ja täielikult. Maksimaalsed kontsentratsioonid tekivad 30 minutit pärast intravenoosse infusiooni lõppu ja 0,5-1,5 tundi pärast intramuskulaarset manustamist.

Maksimaalne aminoglükosiidi kontsentratsioon varieerub patsientide lõikes, sõltuvalt jaotusruumast. Jaotusruumala sõltub omakorda kehakaalust, vedeliku mahust ja rasvkoest, mis on patsiendi seisund. Näiteks ulatuslike põletuste, astsiidi korral suureneb aminoglükosiidide jaotus. Vastupidi, see väheneb dehüdratsiooni või lihasdüstroofia korral.

Aminoglükosiidid jaotuvad ekstratsellulaarses vedelikus, kaasa arvatud seerum, abstsesside eritumine, ascits, perikardiaalne, pleuraalne, sünoviaalne, lümfi- ja peritoneaalne vedelik. Võib luua kõrgeid kontsentratsioone hea verevarustusega organites: maks, kopsud, neerud (kus nad kogunevad kortikaalsesse ainesse). Madalaid kontsentratsioone täheldatakse röga, bronhide eritiste, sapi, rinnapiima puhul. Aminoglükosiidid läbivad halvasti BBB-d. Meningese põletiku korral suureneb läbilaskvus veidi. CSF-i vastsündinutel on kõrgemad kontsentratsioonid kui täiskasvanutel.

Aminoglükosiidid ei metaboliseeru, neerude kaudu erituvad glomerulaarfiltratsiooni teel muutumatul kujul, tekitades uriinis suuri kontsentratsioone. Eritumine sõltub patsiendi vanusest, neerufunktsioonist ja kaasnevast haigusest. Palavikuga patsientidel võib see suureneda, neerufunktsiooni langus aeglustub oluliselt. Vanematel inimestel võib glomerulaarfiltratsiooni vähenemise tõttu ka eritumine aeglustuda. Kõigi aminoglükosiidide poolväärtusaeg normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanutel on 2-4 tundi, vastsündinutel - 5-8 tundi, lastel - 2,5-4 tundi. Neerupuudulikkuse korral võib poolväärtusaeg tõusta kuni 70 tunnini või kauem.

Soovimatud reaktsioonid

Neerud: Nefrotoksilist toimet võib avaldada suurenenud janu, uriini koguse märkimisväärne suurenemine või vähenemine, glomerulaarfiltratsiooni vähenemine ja kreatiniini taseme tõus vereseerumis. Riskitegurid: neerufunktsiooni häired, vanem vanus, suured annused, pikad ravikuurid, teiste nefrotoksiliste ravimite samaaegne kasutamine (amfoteritsiin B, polümüksiin B, vankomütsiin, silmuse diureetikumid, tsüklosporiin). Kontrollimeetmed: uriini korduvad kliinilised analüüsid, seerumi kreatiniini määramine ja glomerulaarfiltratsiooni arvutamine iga 3 päeva järel (kui see näitaja väheneb 50% võrra, tuleb aminoglükosiid tühistada).

Ototoksilisus: kuulmiskahjustus, müra, helin või kõrvade "kinnipidavus". Riskitegurid: kõrgenenud vanus, esialgne kuulmiskahjustus, suured annused, pikad ravikuurid, teiste ototoksiliste ravimite samaaegne kasutamine. Ennetavad meetmed: kuulmisfunktsiooni kontroll, sealhulgas audiomeetria.

Vestibulotoksilisus: liikumiste halb koordineerimine, pearinglus. Riskitegurid: vananenud vanus, vestibulaarsed häired, suured annused, pikaajaline ravi. Ennetavad meetmed: vestibulaarseadme funktsiooni kontroll, sealhulgas erikatsed.

Neuromuskulaarne blokaad: hingamisteede depressioon kuni hingamislihaste täieliku halvatuseni. Riskitegurid: esialgsed neuroloogilised haigused (parkinsonism, müasteenia), lihasrelaksantide samaaegne kasutamine, neerufunktsiooni kahjustus. Abi: kaltsiumkloriidi või antikoliinesteraasi ravimite kasutuselevõtmisel.

Närvisüsteem: peavalu, üldine nõrkus, uimasus, lihaste tõmblemine, paresteesiad, krambid; streptomütsiini kasutamisel võib näo ja suu piirkonnas tekkida põletustunne, tuimus või paresteesia.

Allergilised reaktsioonid (lööve jne) on haruldased.

Kohalikke reaktsioone (flebiit koos sissejuhatusega / sissejuhatuses) täheldatakse harva.

Näidustused

Empiiriline ravi (enamasti on ette nähtud kombineerituna β-laktaamide, glükopeptiidide või anaeroobsete ravimitega, sõltuvalt oletatavatest patogeenidest):

Traumajärgne ja operatsioonijärgne meningiit.

Eksam Spur / Alternatiivne spur / AMINOGLICOSID

Aminoglükosiidid

Mycobacterium tuberculosis ja Pseudomonas aeruginosa

enterobakterid (E. coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp.). Kõik rühma ravimid toimivad enterokokkidel oksasilliini suhtes tundlikele stafülokokki tüvedele ja streptomütsiinile ja gentamütsiinile.

Aminoglükosiidid jagunevad kolmeks põlvkonnaks.

1. Aminoglükosiidid I põlvkond: streptomütsiin, neomütsiin, kanamütsiin.

2. Aminoglükosiidide II põlvkond: gentamütsiin, tobramütsiin, sizomütsiin.

3. Aminoglükosiidide III põlvkond (poolsünteetiline): amikatsiin, netilmitsiin.

Aminoglükosiidide toimemehhanismid Ravimid on bakteritsiidsed antibiootikumid. Nad inhibeerivad pöördumatult mikroorganismide valgu sünteesi. Aminoglükosiidid sisenevad bakterisse raku seina kaudu nii aktiivse transportimise kui passiivse difusiooni teel.

Pärast aminoglükosiidi tungimist mikroobi rakku seondub see bakteriaalse ribosoomi 30S subühiku retseptoritega ja katkestab selle interaktsiooni t-RNA-ga (ribosoomide 30S subühiku retseptorid, millega seonduvad aminoglükosiidid, erinevad "tetratsükliini" retseptoritest). Selle tulemusena katkeb valgu sünteesi translatsiooni etapis aminohapete lisamise järjestus mikroorganismi polüpeptiidahelatesse.

Valmistised rikuvad ka mikroorganismi tsütoplasma membraani funktsiooni ja struktuuri, mis viib aminohapete, nukleotiidide, kaaliumiioonide vabanemiseni mikroobirakkudest keskkonda ja selle tulemusena surma.

Aminoglükosiidide passiivset difusiooni bakterirakku suurendab oluliselt rakuseina sünteesi rikkumine, mis on põhjustatud beeta-laktaamantibiootikumidest. See selgitab kliinilises praktikas laialdaselt kasutatavat beetalaktaamide ja aminoglükosiidide sünergiat.

Aminoglükosiidide aktiivne transportimine rakku on hapnikust sõltuv protsess ja see on raske anaeroobsetes tingimustes. See selgitab aminoglükosiidide vähest efektiivsust anaeroobse taimestiku vastu.

Üldised näidustused kasutamiseks.

Ravimeid kasutatakse sepsise, infektsioonilise endokardiidi, nosokomiaalse (haigla) kopsupõletiku, kõhuõõne infektsioonide ja vaagnainfektsioonide empiiriliseks raviks.

Arvestades polümikroobsete haavanakkuse aeroobse-anaeroobse kompositsioon mikroobse ühendused erinevate vormidega peritoniit, aminoglükosiidide kombineeritakse sageli nende haiguste raviks koos beetalaktaamidele (c "antipsevdomonadnymi" penitsilliinid ja tsefalosporiinid IIIIV põlvkonda) ja anti-anaeroobse ained (metronidasool, linkosamiididega).

Aminoglükosiidid I põlvkond, esimese põlvkonna preparaadid kaotasid suurel määral toksilisusest tingitud kliiniliselt olulise haigusseisundi põhjustatud taimestiku poolt põhjustatud nakkuste ravimise kliinilise tähtsuse. II ja III põlvkonna perekondadele on iseloomulik suurem aktiivsus enterobakterite perekonna mikroorganismide vastu ja aktiivsus (puudub esimese põlvkonna preparaatidest) mitte-fermentatiivsete gramnegatiivsete vardade (P.aeruginosa, Acinetobacter spp.) Suhtes. Samal ajal ei mõjuta enamik selle põlvkonna ravimeid mükobakterite tuberkuloosi.

Peaaegu kõigil rühma kuuluvatel ravimitel on vähe vererõhu efektiivse ja toksilise kontsentratsiooni vahel.

Aminoglükosiidide spetsiifilise toksilise toime peamised ilmingud on:

ototoksiline toime (kuulmiskahjustus täieliku kurtumuseni; tinnitus);

- vestibulotoksilisus (pearinglus, spontaanne ja provotseeritud nüstagm, koordineerimatus);

- nefrotoksilisus (glomerulaarfiltratsiooni vähenemine, proteinuuria, suurenenud kreatiniini ja vere uurea, oliguuria);

- neuromuskulaarse blokaadi tekkimine (võib-olla koos aminoglükosiidide kiire manustamisega suurtes annustes). See tüsistus põhjustab hingamisteede depressiooni (mõnikord hingamise peatamiseks) hingamisteede lihaste halvenemise tõttu. Neuromuskulaarse blokaadi oht suureneb samaaegsel kasutamisel anesteetikumide, lihasrelaksantide, suurte koguste tsitraatvere ülekandmisel.

Aminoglükosiidid

Aminoglükosiidide hulka kuuluvad antibakteriaalsed ravimid, mis koosnevad glükosiidsidemega aglükoonrühmaga ühendatud aminohapetest. Selle klassi esimene esindaja, streptomütsiin, saadi 1943. aastal. Seejärel valmistati perekonna Actinomyces suguküpsetest seentest palju kaugelearenenud aminoglükosiidipreparaate (üks selle perekonna ja streptomütsiini esindajatest), mille antimikroobse toime spekter on väga erinev. Sel põhjusel oli vaja klassifitseerida kõik olemasolevad aminoglükosiidi antibiootikumid põlvkondade kaupa:

• I põlvkond: monomitsin, neomütsiin, streptomütsiin, kanamütsiin;
• II põlvkond: gentamütsiin, tobramütsiin, sizomütsiin;
• III põlvkond: netilmitsiin, amikatsiin.

Esimene põlvkond on kasutamisel kõige vähem eelistatud suhteliselt kitsa spektri ja suurema toksilisuse tõttu.

Toimemehhanism

Bakteritsiidne toime on tingitud valgu sünteesi kõrvaldamisest bakterirakkudes (plokk t-RNA seondumise tasemel ribosoomide alamühikutele).

Aktiivsusspekter

See on väga tundlik aminoglükosiidide suhtes: Gr (-) mikroorganismid, mis mõjutavad seedetrakti erinevaid osi (shigella, salmonella, E. coli, enterobacter, proteus jt), samuti tuberkuloosi põhjustaja. Esimese põlvkonna aminoglükosiide kasutatakse praegu laialdaselt viimaste raviks, kuna nende ravimite efektiivsus on antud juhul väga suur. Aminoglükosiidide II ja III põlvkondadele on iseloomulik kõrge antiseptiline aktiivsus.

Gr (+) kokkidel ja mõnedel Gr (-) kokkidel (meningococcus, gonococcus) on mõõdukas tundlikkus aminoglükosiidide suhtes.

Oluline on meeles pidada, et aminoglükosiidide ravimine kopsupõletiku mitte-haiglaravi vormide puhul (see antibiootikumide klass ei mõjuta pneumokokke) on absoluutselt sobimatu ning anaeroobide põhjustatud infektsioonid.

Kõige sagedamini määratakse aminoglükosiidid Gy (-) aerobide põhjustatud raskete infektsioonide vormide jaoks:

• sepsis;
• meningiit (sh lastel tervislikel põhjustel);
• tularemia, brutselloos, tuberkuloos, katk, BAC-endokardiit;
• nosokomiaalne kopsupõletik;
• kuseteede infektsioonid (ettevaatusega neerufunktsiooni häirete korral) ja muud vaagnaelundid koos anaeroobse antibiootikumidega.

Efekti võimendamiseks määratakse aminoglükosiidid sageli koos beetalaktaamidega. Aminoglükosiidi antibiootikumide peamiseks puuduseks on nende kõrge toksilisus. Kõige tugevam oto-ja nefrotoksilisus. Veelgi enam, need mõjud lastele arenevad kiiremini. Aminoglükosiidide pikaajaline kasutamine on täis pöördumatut kuulmiskaotust. Lisaks sellele võib see antibiootikumide klass suurendada teiste ravimite toksilisust (silmuse diureetikumid, lokaalanesteetikumid, lihasrelaksandid). Kõik see võimaldab kokku panna ainult mõistliku ja ratsionaalse aminoglükosiidide kasutamise täiskasvanutel ja lastel - ainult tervislikel põhjustel.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus aminoglükosiidravimite, akustilise neuriidi, raseduse ja imetamise suhtes, äge neerupuudulikkus, myasthenia gravis.

Klasside esindajad

Streptomütsiin (streptomütsiin) - 1. põlvkonna aminoglükosiid. Tugeva ototoksilisuse tõttu kasutatakse seda praegu väga vähe. Ei ole kaotanud oma tähtsust tuberkuloosi (valitud antibiootikum), brutselloosi ja katku ravis.

Kanamütsiin (Canamycinum) on streptomütsiini modifitseeritud versioon. On monosulfaadi ja sulfaadi kujul. Mõlemad kanamütsiini soolad on vähem mürgised kui streptomütsiin, kuid ei ole ikka veel valitud antibiootikumid tuberkuloosi raviks. Kanamütsiini kasutatakse Kochi resistentsuse korral tuberkuloosivastaste ravimite I ja II ridade puhul. See toimib hästi nii Gr (-) kui ka Gr (+) taimestikul, kuid kui see on ette nähtud, on see peamiselt raskete Gr (-) infektsioonide raviks. See on anaeroobide, seente ja algloomade suhtes ebaefektiivne.

Kanamütsiinravi kestus sõltub haiguse liigist. Ägedate nakkuslike protsesside korral võetakse ravim kuni 1 nädal; krooniline - kuni 20 päeva. Tuberkuloosi korral võib ravi kestus olla rohkem kui kuu.

Tootmismeetod: pulber viaalides 500 või 1000 mg kanamütsiini monosulfaadi parenteraalsete lahuste (125 000 või 250 000 RÜ) valmistamiseks; 5 või 10 ml ampullid, mis sisaldavad kanamütsiini monosulfaadi 5% lahust; 125 või 250 mg tabletid.

Gentamütsiinsulfaat (Gentamycini sulfas) on tüüpiline II põlvkonna aminoglükosiidide esindaja. Vähem toksiline kui streptomütsiin. Seda võib kasutada nii lokaalselt kui parenteraalselt. Intramuskulaarselt või intravenoosselt on ravim ette nähtud, sealhulgas ja koos nosokomiaalse kopsupõletikuga pärast seda, kui on kinnitatud tundlikkus gentamütsiini taimestiku suhtes, mis põhjustas haiguse. Lokaalselt kasutatakse gentamütsiini kreemina strepto-või stafülodermia, furunkuloos; silmaümbruse infektsiooniliste kahjustustega - silmatilkade kujul. Gentamütsiini maksimaalne kestus ei tohi ületada 14 päeva.

Väljastamismeetod: pulber viaalides 80 mg parenteraalsete lahuste valmistamiseks; 2 ml ampullid, mis sisaldavad 10 000, 20 000, 40 000, 60 000 või 80 000 IU gentamütsiini; 0,1% salvi 15, 30, 40 või 80 g torudes; 0,3% silmatilgad 1,5 ml torudes.

Amikatsiinsulfaat (Amikacini sulfas) on parim aminoglükosiid (III põlvkond) selle kasutamise ja toksilisuse poolest. Kasutatakse parenteraalselt kõhuõõne tõsiste infektsioonide, vaagnaelundite, hingamise (nosokomiaalse kopsupõletiku) korral. Efektiivne Pseudomonas aeruginosa põhjustatud nakkusprotsessides. Tuberkuloosi ravis on reservravim. Ravimi peamine puudus: kõrged kulud.

Päevane annus: maksimaalselt 1,5 g päevas. Kursuse maksimaalne kestus on 10 päeva. Lisaks võimalikule kuulmiskahjustusele ja neerufunktsioonile võib amikatsiin pärssida vereloome süsteemi. Vastunäidustuste loetelu on sarnane kõigi aminoglükosiidide põlvkondade omaga.

Vabanemise vormid: pulber 100, 250 või 500 mg süstelahuste valmistamiseks; 12,5% või 25% lahus 2 ml ampullides; 5% geeli 30 g torudes.

Farmakoloogiline rühm - aminoglükosiidid

Alarühma ettevalmistused on välistatud. Luba

Kirjeldus

Aminoglükosiidid (aminoglükosiidaminotsüklitoolid) on looduslike ja poolsünteetiliste antibiootikumide rühm, mis sarnaneb keemilisele struktuurile, antimikroobse toime spektrile, farmakokineetilistele omadustele ja kõrvaltoimete spektrile. Selle rühma ühendi üldnimetus "aminoglükosiidid" saadi seoses glükosiidsidemega aglükoonrühmaga heksoosi (aminotsüklitooliga) seotud aminohapete molekulis. Heksoosi esindab streptiniin (streptomütsiin) või 2-deoksü-D-streptamiin (ülejäänud aminoglükosiidid). Erinevate aminoglükosiidide amino-suhkrute jääkide arv on erinev. Näiteks neomütsiinis on neist 3 kanamütsiinis ja gentamütsiinis - 2. Praegu on aminoglükosiidirühmas rohkem kui 10 looduslikku antibiootikumi, mida toodavad Actinomyces kiirgavad seened (neomütsiin, kanamütsiin, tobramütsiin jne), Micromonospora (gentamütsiin jne) ja mitmed poolsünteetilised, mis on saadud nende põhjal (näiteks amikatsiin - on kanamütsiini A derivaat ja saadakse sellest). Aminoglükosiidide rühm hõlmab ka struktuurselt sarnast looduslikku aminotsüklitooli antibiootikumi spektinomütsiini, mis ei sisalda aminosahhariide.

Antibiootikumide aminoglükosiidide toimemehhanism on seotud valgu sünteesi pöördumatu inhibeerimisega ribosoomide tasemel tundlikes mikroorganismides. Erinevalt teistest valgu sünteesi inhibiitoritest ei ole aminoglükosiididel bakteriostaatiline, vaid bakteritsiidne toime. Aminoglükosiidid sisenevad bakterirakkudesse passiivse difusiooni teel läbi välismembraani pooride ja aktiivse transportimise teel. Aminoglükosiidide transport tsütoplasma membraani kaudu sõltub elektronide ülekandumisest hingamisteede ahelas, see staadium, kui nad sisenevad rakku, nn. lenduv faas I on piirav. Aminoglükosiidide transport läbi tsütoplasma membraani aeglustub või täielikult blokeeritakse Ca2 + või Mg2 + ioonide juuresolekul hüperosmolaarses keskkonnas, madalatel pH väärtustel ja anaeroobsetes tingimustes. Näiteks väheneb aminoglükosiidide antibakteriaalne aktiivsus anaeroobses abstsessis ja hüperosmolaarses happe uriinis.

Pärast rakku tungimist seonduvad aminoglükosiidid spetsiifiliste retseptorvalkudega bakteriaalsete ribosoomide 30S subühikus. 30S subühik koosneb 21 valgust ja ühest 16S rRNA molekulist (ribosomaalne RNA). Streptomütsiini seondumisele ribosoomidega on kaasatud näiteks vähemalt kolm valku ja võimalik, et ka 16S rRNA. Aminoglükosiidid katkestavad ribosoomi valgu sünteesi mitmel viisil: 1) antibiootikumid seonduvad ribosoomi 30S subühikuga ja katkestavad valgu sünteesi algatamise, kinnitades 30S ja 50S subühikutest koosneva kompleksi initsiatsiooni mRNA koodonile; see toob kaasa ebanormaalsete initsiatsioonikomplekside (nn monosoomide) kogunemise ja edasise tõlke lõpetamise; 2) sidudes ribosoomi 30S subühikuga, rikuvad aminoglükosiidid RNA-lt saadud informatsiooni lugemist, mis viib ribosomaalse kompleksi translatsiooni enneaegse lõpetamiseni ja valgu eraldumisest, mille süntees ei ole lõppenud; 3) lisaks põhjustavad aminoglükosiidid kasvavas polüpeptiidahelas üksikuid aminohapete asendusi, mille tulemuseks on defektsete valkude moodustumine.

Tsütoplasmaatilisse membraani integreeritud ebanormaalsete valkude sünteesimine võib häirida selle struktuuri, muuta läbilaskvust ja kiirendada aminoglükosiidide tungimist rakku. See aminoglükosiidi transpordi etapp - nn. lenduv etapp II. Tsütoplasma membraani, ioonide, suurte molekulide ja valkude järkjärgulise hävimise tulemusena lahkuvad bakterirakud. Aminoglükosiidide bakteritsiidne toime on tõenäoliselt tingitud asjaolust, et defektsete polüpeptiidide moodustumine ja normaalsete valkude sünteesi inhibeerimine mikroobirakkudes põhjustab oluliste rakufunktsioonide rikkumist, mis toetavad selle elujõulisust, kaasa arvatud bakterite tsütoplasmaatilise membraani struktuuri ja funktsiooni katkestamine ning lõppkokkuvõttes raku surm.

Ajalooline taust. Aminoglükosiidid on üks esimesi antibiootikume. Esimene aminoglükosiid, streptomütsiin, eraldati Z.A. Waksman ja tema kolleegid 1943. aastal kiirguskülast Streptomyces griseus. Streptomütsiin oli esimene kemoterapeutiline aine, mida laialdaselt kasutatakse tuberkuloosi raviks, kaasa arvatud tuberkuloosne meningiit.

1949. aastal isoleeriti Waxman ja Lechevalier Streptomyces fradiae neomütsiini kultuurist. Kanamütsiin, mis on Streptomyces kanamyceticuse poolt toodetud antibiootikum, saadi esmakordselt Umezawa ja tema kaastöötajad Jaapanis 1957. aastal. M. Weinstein ja tema kaastöötajad uurisid esmakordselt 1963. a. 70. aastate kliinilistesse tavadesse.

Netilmicin meenutab gentamütsiini ja tobramütsiini omadusi. Etüülrühma lisamine 2-deoksüsterptamiinitsükli esimeses asendis olevale aminorühmale kaitseb molekuli ensümaatilise lagunemise eest. Sellega seoses ei ole mitmed gentamütsiini- ja tobramütsiiniresistentsed bakterid netilmitsiini inaktiveerinud. Netilmitsiini toime on teiste aminoglükosiididega võrreldes vähem väljendunud ototoksilise toimega.

Aminoglükosiidide klassifikatsioonid on erinevad, sh. narkootikumide meditsiinipraktikasse sissetoomise ja antimikroobse toime spektri kohta, mikroorganismide teisese resistentsuse arengu iseärasustest.

Seega, vastavalt ühele klassifikatsioonile, ühendab esimene rühm esimesed looduslikud aminoglükosiidid, mida on kasutatud nakkushaiguste raviks: streptomütsiin, neomütsiin, monomitsiin (paromomütsiin), kanamütsiin. Teine rühm hõlmab rohkem kaasaegseid looduslikke aminoglükosiide: gentamütsiini, sisomütsiini, tobramütsiini. Kolmas rühm koosneb poolsünteetilistest aminoglükosiididest: amikatsiin, netilmitsiin, isepamütsiin (Venemaal veel registreeritud).

Vastavalt I.B. Mihhailov (tuginedes vastupanuvõime spektrile ja omadustele) on nelja põlvkonna aminoglükosiidid:

I põlvkond: streptomütsiin, neomütsiin, kanamütsiin, monomitsiin.

II põlvkond: gentamütsiin.

Põlvkond III: tobramütsiin, amikatsiin, netilmitsiin, sizomütsiin.

IV põlvkond: izepamitsin.

Aminoglükosiidide antibiootikumidel on lai valik antimikroobseid toimeid. Need on eriti efektiivsed aeroobse gramnegatiivse taimestiku, sh. Enterobakterid, sealhulgas Escherichia coli, Klebsiella spp., Salmonella spp., Shigella spp., Proteus spp., Serratia spp., Enterobacter spp. Aktiivne teiste perekondade gramnegatiivsete vardade vastu, sh. Acinetobacter spp., Moraxella spp., Pseudomonas spp. Gram-positiivsete bakterite hulgas on peamiselt grampositiivsed kookid Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis.

Individuaalsed aminoglükosiidid erinevad aktiivsuse ja toime spektri poolest. Põlvkonna I aminoglükosiidid (streptomütsiin, kanamütsiin) on kõige aktiivsemad M. tuberculosis ja mõnede ebatüüpiliste mükobakterite suhtes. Monomitsiin on mõnedes gramnegatiivsetes aeroobides ja stafülokokkides vähem aktiivne, kuid on aktiivne mõnede algloomade vastu.

Kõik II ja III põlvkonna aminoglükosiidid on vastupidiselt I põlvkonna aminoglükosiididele aktiivsed Pseudomonas aeruginosa vastu. Vastavalt Pseudomonas aeruginosa tüvede vastase antibakteriaalse toime astmele on tobramütsiin üks kõige aktiivsemaid aminoglükosiide.

Sizomütsiini antimikroobne spekter on sarnane gentamütsiini omaga, kuid sisomütsiin on aktiivsem kui gentamütsiin erinevate Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Enterobacter spp.

Spektinomütsiin on in vitro aktiivne paljude grampositiivsete ja gramnegatiivsete mikroorganismide vastu, kuid selle toime gonokokkide, sealhulgas penitsilliini suhtes resistentsete tüvede vastu on kliiniliselt oluline. Kliinilises praktikas kasutatakse spektinomütsiini gonorröa alternatiivse ravina patsientidel, kellel on ülitundlikkus penitsilliini suhtes või gonokokkide resistentsusele penitsilliini ja teiste ravimite suhtes.

Üks efektiivsemaid aminoglükosiide on amikatsiin. Amikatsiin on kanamütsiini A derivaat, millel on laia toimespektriga võrreldes teiste aminoglükosiididega, kaasa arvatud aeroobsed gram-negatiivsed bakterid (Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Escherichia coli jne) ja Mycobacterium tuberculosis. Amikatsiin on resistentne ensüümidele, mis inaktiveerivad teisi aminoglükosiide, ja võivad jääda aktiivseks tobramütsiini, gentamütsiini ja netilmitsiini suhtes resistentsete Pseudomonas aeruginosa tüvede suhtes. Mõnede andmete kohaselt on kiireloomuliste seisundite empiirilise ravi puhul kõige eelistatum amikatsiin Rohkem kui 70% gramnegatiivsete ja grampositiivsete bakterite tüvedest on selle toime suhtes tundlikud. Samal ajal on vaja kasutada teisi aminoglükosiide rasketes tingimustes alles pärast seda, kui on kinnitatud sekreteeritud mikroorganismide tundlikkus gentamütsiini ja teiste selle rühma ravimite suhtes, vastasel juhul võib ravi olla ebaefektiivne.

Streptococcus spp. On mõõdukalt tundlik või resistentne aminoglükosiidide suhtes, enamik rakusisestest mikroorganismidest on resistentsed anaeroobide suhtes: Bacteroides spp., Clostridium spp. Isepamütsiin (aminoglükosiidide IV põlvkond) on täiendavalt aktiivne Aeromonas spp., Citrobacter spp., Listeria spp., Nocardia spp.

Aminoglükosiididel võib olla antibiootikumijärgne toime, mis sõltub mikroorganismi tüvest ja ravimite kontsentratsioonist infektsiooni keskmes.

Aminoglükosiidide pikaajaline ja laialdane kasutamine viis paljude mikroorganismide tüvede omandatud resistentsuse (ligikaudu 70-ndate keskpaigani) tekkeni. On kindlaks tehtud kolm võimalikku mehhanismi ravimiresistentsuse arendamiseks bakterites:

1) ensümaatiline inaktiveerimine - antibiootikume modifitseerivate bakterite ensüümide tootmine;

2) tsütoplasma membraani läbilaskvuse vähendamine (raku transpordisüsteemide katkestamine);

3) toime sihtmärgi muutmine - bakteriaalse kromosoomi 30S alamühikud (subühiku retseptorvalk 30S võib puududa või seda võib muuta kromosomaalse mutatsiooni tõttu).

Kirjeldatakse neljandat aminoglükosiidi resistentsusmehhanismi - nn. loomulik vastupidavus. Seega on anaeroobsetes tingimustes eksisteerivad fakultatiivsed mikroorganismid tavaliselt resistentsed aminoglükosiidide suhtes neil ei ole rakus sees hapnikust sõltuvat ravimit.

Omandatud resistentsuse aluseks on sageli aminoglükosiidi inaktiveerimine bakteriaalsete ensüümide poolt. See on peamine resistentsuse tüüp soolte grupi gramnegatiivsete bakterite vahel, mida kontrollivad plasmiidid.

Leiti kolm klassi aminoglükosiidi destruktiivseid / modifitseerivaid ensüüme (nn aminoglükosiidi modifitseerivaid ensüüme, AGMP): atsetüültransferaas (aktsepteeritud lühend AAC), fosfotransferaas (APH), nukleotiidtransferaas (adenüültransferaas, ANT). Iga ensüümi esindab mitu tüüpi. On teada rohkem kui 50 AGMP-d. On vähemalt 4 AAC tüüpi, vähemalt 5 tüüpi ANT, rohkem kui 10 tüüpi APH-d. Atsetüültransferaasid toimivad aminorühmadele ning fosfotransferaasid ja nukleotiidtransferaasid toimivad aminoglükosiidi molekuli hüdroksüülrühmadele. Atsetüülimise, fosforüülimise ja adenüülimise protsesside tagajärjel muutub antibiootikumimolekuli struktuur, mis takistab selle kokkupuutumist bakteriaalse ribosoomiga, mistõttu aminoglükosiid ei inhibeeri valgu sünteesi ja rakk jääb elujõuliseks.

Inaktiveerivad ensüümid on kodeeritud plasmiidi geenide poolt, mis edastatakse peamiselt konjugatsiooni ajal. Plasmiidide poolt talutava resistentsuse laialdane jaotus, eriti mikroorganismide haiglate tüvede seas, piirab oluliselt aminoglükosiidide kasutamist. Bakteriaalsete ensüümide toime suhtes on resistentsem amikatsiin (kõrvalradikaalide olemasolu tõttu).

AHMPd paiknevad peamiselt periplasmaatilise raku ruumides ja ei eritu rakuvälises ruumis. Suurim arv AGMP-sid on iseloomulik gramnegatiivsetele bakteritele ja määrab rist-resistentsuse arenemise aminoglükosiidirühmas. Modifitseerivate ensüümide arv grampositiivsetes bakterites on palju väiksem.

Arvatakse, et aminoglükosiidi ei ole võimalik sünteesida, mis ei allu bakteriaalsete ensüümide inaktiveerimisele, kuna antibiootikumi bakteriaalse aktiivsuse ja funktsionaalrühmade modifitseeriva struktuuri vahel on seos.

Sekundaarne resistentsus aminoglükosiidide suhtes mikroorganismides areneb kiiresti - streptomütsiini tüüpi resistentsus. Aminoglükosiidide kombinatsioon beeta-laktaamidega võib takistada mikroobide resistentsuse teket ravi ajal antibakteriaalse toime sünergia tõttu.

Aminoglükosiidide I põlvkond on avatud 15 ensüümile, II põlvkonnale - 10 ensüümile, 3 ensüüm võib toimida aminoglükosiidide III ja IV põlvkondadele. Sellega seoses, kui nakkushaiguse ravi osutub ebaefektiivseks III põlvkonna ravimiks, ei ole mõtet kirjutada aminoglükosiide I või II põlvkondi.

Mikroorganismide resistentsus aminoglükosiididele ribosoomide struktuuri muutuste tõttu on suhteliselt haruldane (erandiks on streptomütsiin). Ribosoomide modifitseerimine on resistentsus streptomütsiinile 5% Pseudomonas aeruginosa tüvedes ja pool Enterococcus spp. Selliste enterokokkide tüvede puhul ei ole streptomütsiini ja penitsilliinide kombinatsioon in vitro sünergistlik, kuid need mikroorganismid on tavaliselt tundlikud gentamütsiini ja penitsilliinide kombinatsiooni suhtes, kuna gentamütsiinil ei ole sellist mehhanismi resistentsuse tekkeks.

On streptomütsiinist sõltuvaid baktereid, mis kasutavad seda ainet nende kasvuks. See nähtus on seotud mutatsiooniga, mis põhjustab muutusi retseptorvalgus P12.

Kõigi aminoglükosiidide farmakokineetika on umbes sama. Aminoglükosiidmolekulid on väga polaarsed ühendid ja seetõttu on nad lipiidides halvasti lahustuvad ning seetõttu ei ole nad suukaudselt imendunud seedetraktist (vähem kui 2% siseneb vereringesse). Seedetrakti nakkushaiguste korral suureneb imendumine, mistõttu pikaajaline allaneelamine võib põhjustada aminoglükosiidi kogunemist ja toksiliste kontsentratsioonide ilmnemist. Aminoglükosiidide peamised manustamisviisid nende süsteemseks kasutamiseks on IM / IV. Aminoglükosiidide seondumine vere valkudega on madal ja see varieerub selle grupi erinevate ravimite puhul vahemikus 0 kuni 30% (näiteks tobramütsiin ei ole praktiliselt seotud valkudega). Aeg jõuda C-ni_max aminoglükosiidide intramuskulaarse manustamise korral - 1–1,5 tundi. Raske seisundiga patsientidel, eriti šokis, võib imendumine pärast intramuskulaarset süstimist aeglustuda kudede halva verevarustuse tõttu. Terapeutilise kontsentratsiooni retentsiooniaeg veres iga 8 tunni järel on ligikaudu 8–10 tundi, jaotusruumala (0,15–0,3 l / kg) on ​​lähedane rakuvälise vedeliku mahule ja on 25% lahja kehamassi massist. Oma polaarsuse tõttu ei tungi aminoglükosiidid enamikku rakkudest. Need jaotuvad peamiselt vereplasmas ja ekstratsellulaarses vedelikus (sealhulgas abstsessivedelikus, pleuraefusioonis, ascits, perikardiaalses, sünoviaalses, lümfi- ja peritoneaalvedelikus), välja arvatud tserebrospinaalvedelik. Terapeutilistes kontsentratsioonides täiskasvanutel ei lähe aminoglükosiidid läbi vere-aju barjääri, kuna meningese põletik suureneb. Näiteks põletiku puudumisel võib aminoglükosiidi kontsentratsioon tserebrospinaalvedelikus olla väiksem kui 10% seerumist, samas kui meningiit võib ulatuda 20-50% -ni veresisaldusest. Vastsündinutel on tserebrospinaalvedelikus suurem kontsentratsioon kui täiskasvanutel. Siiski on kehas kudesid, kuhu aminoglükosiidi antibiootikumid tungivad hästi ja kus nad kogunevad rakusiseselt. Nende hulka kuuluvad hea verevarustusega organid - maks, neerud (ajukoores kogunevad), sisekõrva kuded. Seega võib aminoglükosiidide kontsentratsioon sisekõrvas ja neerudes olla 10 või enam korda suurem nende plasmatasemest. Polümorfonukleaarsetes leukotsüütides leitakse aminoglükosiide kontsentratsioonides, mis moodustavad umbes 70% rakuvälistest kontsentratsioonidest. Aminoglükosiidid ei ole praktiliselt biotransformeeritud. Neerude kaudu eritub muutumatul kujul glomerulaarfiltratsioon, tekitades uriinis suuri kontsentratsioone. Kui aminoglükosiide võetakse suu kaudu, eritub roojaga muutumatul kujul 80–90%. Madalad kontsentratsioonid leitakse sapist, rinnapiimast, bronhide eritistest. T_1/2 normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanutel on verest ligikaudu 2–2,5 tundi; lastel on see aeg pikem (eritumismehhanismide ebaküpsuse tõttu). Niisiis, vastsündinutel esimestel päevadel T_1/2 võib olla kuni 15–18 tundi, lühendades kuni 21 eluaastani kuni 6 h_1/2 suureneb neerupuudulikkusega (7 või enam korda). Üleannustamise või aminoglükosiidide kumulatsiooni korral on hemodialüüs ja peritoneaaldialüüs tõhusad.

Aminoglükosiidide kasutamise peamised näidustused on rasked süsteemsed infektsioonid, mille põhjustavad peamiselt aeroobsed gramnegatiivsed bakterid ja stafülokokid (gentamütsiin, netilmitsiin, amikatsiin, tobramütsiin jne). Aminoglükosiide määratakse mõnikord empiiriliselt monoteraapia vormis, sagedamini - kui kahtlustatakse segatud etioloogiat - kasutatakse neid kombinatsioonis beeta-laktaamide ja anaeroobide vastaste ravimitega (näiteks linkosamiidid).

Aminoglükosiididel on kitsas terapeutiline vahemik ja nad on mürgisemad ühendid kui teised antibiootikumirühmad, seega tuleb neid määrata ainult tõsiste haiguste korral ja ainult juhul, kui vähem toksilised antibakteriaalsed ained on ebaefektiivsed või mingil põhjusel vastunäidustatud.

Aminoglükosiide võib näidata haigla ravis (haiglaravi, nosokomiaalne, kreeka keeles. Nosokomeo - haigete eest hoolitsemiseks), erinevate lokaliseerumisega infektsioonid, efektiivsed baktereemia, sepsis, neutropeeniaga, endokardiit, osteomüeliit, obstruktiivse valu korral neutropeeniaga patsientide puhul, kellel on kahtlus sepsis, endokardiit, osteomüeliit, obstruktiivsete valu korral, neutropeenia korral, neutropeenia korral, neutropeenia korral, neutropeenia korral;, kõhulahtisus kõhuõõnes). Uroloogias kasutatakse neid ravimeid (peamiselt haiglas) kuseteede keeruliste infektsioonide raviks (püelonefriidi, perinfriidi, urosepsi, neerukarbonaadi rasked vormid). Aminoglükosiide kasutatakse postoperatiivsete purulentsete tüsistuste raviks pärast operatsioone luudes ja liigestes, et vältida infektsioone neutropeeniaga patsientidel.

Aminoglükosiidid on näidustatud ohtlike nakkushaiguste raviks, sealhulgas katk ja tularemia (eriti streptomütsiin).

Aminoglükosiide kasutatakse tuberkuloosi kombineeritud ravis: streptomütsiin on üks peamisi tuberkuloosivastaseid ravimeid, seda kasutatakse ka mõnede haruldaste nakkuste raviks; kanamütsiin ja amikatsiin on tuberkuloosivastased ravimid.

Vastavalt spetsiifilistele näidustustele (soolestiku infektsioonid, selektiivne soolestiku puhastamine) manustatakse aminoglükosiide suukaudselt (neomütsiin, kanamütsiin).

Aminoglükosiidide määramise kohustuslikud tingimused on järgmised:

- range annuse arvutamine, võttes arvesse kehakaalu, patsiendi vanust, neerufunktsiooni, lokaliseerumist ja nakkuse tõsidust;

- doseerimisrežiimi järgimine;

- aine kontsentratsiooni jälgimine veres;

- plasma kreatiniini taseme määramine (T suurenemise tõttu)_1/2 neerupuudulikkuse korral);

- audiomeetria enne ja pärast ravi.

Oftalmoloogias kasutatakse aminoglükosiide (amikatsiini, gentamütsiini, neomütsiini, netilmitsiini, tobramütsiini) paikselt instillatsioonide, subkonjunktiivsete ja intravitreaalsete süstide kujul ning ka süsteemselt. Paikseks manustamiseks mõeldud lahused valmistatakse eelnevalt. Aminoglükosiidid läbivad hematoftalmilise barjääri üsna hästi. Süsteemse kasutamisega saavutatakse aeglaselt (1-2 tundi) niiskuse terapeutiline kontsentratsioon eesmises kambris ja klaaskehas. Kui nad on konjunktiivsesse paaki sisestatud, ei ole nad praktiliselt süsteemselt imendunud, neid leitakse terapeutilistes kontsentratsioonides sarvkesta, eesmise kambri niiskuse ja klaaskeha stromas 6 tundi.

Näidustused aminoglükosiidide määramiseks oftalmoloogilises praktikas on järgmised infektsioonilised ja põletikulised haigused: blefariit, konjunktiviit, keratokonjunktiviit, bakteriaalne keratiit, dakrüotsüstiit, uveiit jne. Streptomütsiin on kõige tõhusam tuberkuloosse silma kahjustuse raviks.

On välja töötatud gentamütsiini, tobramütsiini ja neomütsiini spetsiaalsed paiksed vormid silmapaistva bakteriaalse infektsiooni jaoks oftalmoloogias ja otolarünoloogias. Tihedate põletikuliste ja allergiliste komponentidega nakkuste korral on efektiivsed, sh. salvi, lisades deksametasooni või betametasooni.

Neuromuskulaarse blokaadi tekkimisel on kõigil aminoglükosiidi antibiootikumidel iseloomulikud toksilised omadused - ototoksilisus (cochlear ja vestibulaarne), nefrotoksilisus ja harva neurotoksilisus.

Sageli avaldub nefro- ja ototoksilisus lastel, eakatel patsientidel, kellel esmalt on neerufunktsioon ja kuulmine. Kuid nefrotoksilisuse areng lastel kuni kolmekuulise eluea jooksul on vähem tõenäoline kui täiskasvanutel, kuna antibiootikum-aminoglükosiidi püüdmise mehhanism neerupiteeli harja piiril ei ole veel piisavalt arenenud.

Loomade ja inimeste uuringute kohaselt on aminoglükosiidsete antibiootikumide nefroos ja ototoksilisus tingitud asjaolust, et nad kogunevad suurtes kontsentratsioonides neerude kortikaalses aines, samuti sisekõrva endolümfis ja perilümfis.

Aminoglükosiidide ototoksilisus on nende kõrvaltoimete tõsine ilming. Aine kogunemine Corti elundi välis- ja sisematerjali rakkudesse toob kaasa nende muutused. Aine vastupidine difusioon vereringesse on aeglane. T_1/2 aminoglükosiidid sisekõrva vedelikest 5-6 korda rohkem kui T_1/2 verest. Kui aminoglükosiidi kontsentratsioon veres on kõrge, suureneb ototoksilisuse oht.

Püsivate kuulmis- ja vestibulaarsete häirete raskusaste sõltub kahjustatud juuste rakkude arvust ja suureneb koos ravi kestuse suurenemisega. Aminoglükosiidide korduva kasutamise korral sureb rohkem juukseid, lõpuks võib see põhjustada kurtust. Juuste rakkude arv väheneb koos vanusega, seega on ototoksiline toime tõenäolisem vanematel patsientidel.

Kuigi kõik aminoglükosiidid on võimelised tekitama nii kuulmis- kui ka vestibulaarseid häireid, on teatud ravimite ototoksiline toime osaliselt selektiivne. Seega põhjustavad streptomütsiin ja gentamütsiin tavaliselt vestibulaarseid häireid; amikatsiin, kanamütsiin ja neomütsiin - kuulmis-, tobramütsiin - mõlemad. Ototoksilise toime sagedust on raske hinnata. Audiomeetria järgi on see keskmiselt 10–25%. Lastel esinevad kookleaalsed häired võivad ilmneda kurtuna ja alla 1-aastastel lastel - kurtus. Ototoksilise toime kujunemisel häiritakse alguses kõrge sageduste (üle 4000 Hz), mida saab tuvastada audiomeetria abil, siis pöördumatut kuulmislangust, mis on patsiendile märgatav.

Kuna ototoksilisuse esialgsed ilmingud on pöörduvad, tuleb patsiente, kes võtavad suure annuse aminoglükosiidi antibiootikume ja / või pikka aega, hoolikalt jälgida. Siiski võib kuulmiskaotus tekkida mitu nädalat pärast antibiootikumi katkestamist.

Parenteraalselt kasutatuna on kõige ototoksichny: neomütsiin> monomitsin> kanamütsiin> amikatsiin.

Vestibulaarsed häired võivad ilmneda peapööritusena, motoorse koordinatsiooni vähenemisena, kõndimisharjumuste muutumisena jne. Streptomütsiini kasutamisel on vestibulaarsete häirete oht eriti suur: uuringute kohaselt ilmnesid kliiniliselt olulised pöördumatud vestibulaarsed häired 20% -l patsientidest, kes said streptomütsiini 500 mg kaks korda päevas, 4 nädalat.

Aminoglükosiidide nefrotoksilisus on tingitud asjaolust, et nad kogunevad selektiivselt neerude koore kihi epiteelirakkudesse ja võivad põhjustada proksimaalses tubulis struktuurset ja funktsionaalset muutust. Mõõduka annuse korral paisub tubulaarne epiteel, millel on suur ägeda tubulaarse nekroosi tekkimine. Nefrotoksiline toime põhjustab kreatiniini sisalduse suurenemist seerumis või kreatiniini kliirensi vähenemist. Kerge ja tavaliselt pöörduv neerufunktsiooni häire on täheldatud 8... 26% patsientidest, kes saavad aminoglükosiide rohkem kui paar päeva. Nefrotoksilisus sõltub koguannusest ja seetõttu esineb seda sagedamini pikaajalise ravi korral. Nefrotoksiline toime suureneb, kui C_min veres ületab toksilise läve. Eraldi aminoglükosiidid erinevad nefrotoksilisuse astme poolest, mis loomkatsete kohaselt sõltub ravimi kontsentratsioonist neerude kortikaalses aines. Neomütsiin koguneb suuremal määral kui teised aminoglükosiidid neerudes ja neil on kõrge nefrotoksilisus, seda kasutatakse peamiselt lokaalselt. Vähim nefrotoksilisus streptomütsiinis ja netillipiinis. Võrreldes gentamütsiiniga on amikatsiin vähem nefrotoksiline, kuid mõnevõrra rohkem ototoksiline (kaheksanda paari kraniaalnärvide kuulmisosa mõjutab sagedamini vestibulaarset). Oototoksilisuse tõenäosus on suurem neerupuudulikkuse ja dehüdratsiooni korral, sh. põletada. Ühekordne ööpäevane annus (80–100% standardannusest) vähendab toksilise toime ohtu, säilitades samasuguse kliinilise efektiivsuse. Nefrotoksilisuse aste väheneb vahemikus: gentamütsiin> amikatsiin> kanamütsiin> tobramütsiin. Arvatakse, et nefrotoksiliste toimete riskifaktorid on vanus, maksahaigus ja septiline šokk. Neerukahjustuse kõige ohtlikum tagajärg on aine aeglasem kõrvaldamine, mis suurendab veelgi toksilisust. Kuna proksimaalsete tubulite rakud on võimelised taastuma, on neerufunktsiooni kahjustus tavaliselt pöörduv, kui patsiendil puudub eelnev neerupatoloogia.

Aminoglükosiidid võivad neuromuskulaarset ülekannet halvendada, põhjustades neuromuskulaarset blokaadi. Diafragmaalsete ja teiste hingamisteede lihaste nõrkuse tõttu on võimalik hingamisteede halvatus. Loomkatsete kohaselt inhibeerivad aminoglükosiidid atsetüülkoliini vabanemist presünaptilistest terminalidest ja vähendavad n-kolinergiliste retseptorite tundlikkust postünaptilistel membraanidel.

Selle komplikatsiooni risk suureneb järgmistel juhtudel: toksilise ravimi kontsentratsiooni esinemine veres (8-10 korda suurem kui terapeutiline); pärilik või omandatud eelsoodumus neuromuskulaarse ülekande häiretele (näiteks parkinsonism, müasteenia); vastsündinute periood, eriti enneaegsetel imikutel (vastsündinute atsetüülkoliinireservid on väikesed ja sünaptilises lõhes tekib põnevus, see vabaneb vähem, lisaks on lastel atsetüülkoliini hävitavad atsetüül- ja butürüülkoliinesteraasi aktiivsused); lihasrelaksantide ja teiste neuromuskulaarset ülekannet mõjutavate ravimite samaaegne määramine.

Aminoglükosiidide toime neuromuskulaarsele juhtivusele tasandatakse kaltsiumiga, mistõttu manustatakse patsiendile selle komplikatsiooni raviks / kaltsiumisoolad.

Teised neuroloogilised häired, mis võivad põhjustada aminoglükosiide, hõlmavad entsefalopaatiat ja paresteesiat. Streptomütsiin võib kahjustada nägemisnärvi.

Aminoglükosiidid ei ole tugevad allergeenid, mistõttu on harva täheldatud nahalöövet, sügelust, turset. Harva ilmneb õige sissejuhatava tehnikaga ärritav toime.

Aminoglükosiidide toksilise toime ilmnemine on võimalik ka siis, kui seda kasutatakse paikselt (eriti neerupuudulikkuse taustal). Niisiis imenduvad ravimid süsteemsesse vereringesse pikaajalise välise kasutamisega, eriti suurtes kahjustatud nahapiirkondades (ulatuslikud haavad, põletused). Aminoglükosiidid imenduvad seroossesse õõnsusse süstimisel kiiresti, võimaliku neuromuskulaarse ülekande blokaadiga.

Kasutamine raseduse ajal. Kõik aminoglükosiidid läbivad platsentat, tekitades mõnikord märkimisväärseid kontsentratsioone nabaväädi ja / või amnioni vedelikus ning neil võib olla nefrotoksiline toime lootele (aminoglükosiidide sisaldus loote veres on 50% ema veres). Lisaks on teatatud, et mõned aminoglükosiidid (streptomütsiin, tobramütsiin) põhjustasid kuulmiskaotust kuni täieliku pöördumatu kahepoolse kaasasündinud kurtumuseni lastel, kelle emad said raseduse ajal aminoglükosiide. Puuduvad piisavad andmed teiste aminoglükosiidide kasutamise kohta raseduse ajal, piisavaid ja rangelt kontrollitud uuringuid inimeste kasutamise kohta inimestel ei ole läbi viidud. Sellega seoses on aminoglükosiidide kasutamine raseduse ajal võimalik ainult tervislikel põhjustel, kui teisi antibiootikumirühmi ei saa kasutada või nad olid ebaefektiivsed.

Kasutage imetamise ajal. Aminoglükosiidid tungivad rinnapiima erinevates, kuid väikestes kogustes (näiteks kuni 18 µg / ml kanamütsiini puhul). Kuid aminoglükosiidid imenduvad seedetraktist halvasti ja sellega seotud tüsistusi lastel ei registreerita. Sellegipoolest peaks ravi ajal imetamine katkestama, kuna lapsel on suur düsbioosi tõenäosus.

Koostoimed teiste ravimitega. Antibiootikumid aminoglükosiidid on farmatseutiliselt kokkusobimatud penitsilliinide, tsefalosporiinide, naatriumhepariini, kloramfenikooliga (sadestunud). Seda ei saa määrata samaaegselt ja ka 2-4 nädala jooksul pärast ravi aminoglükosiididega, ototoksilise (furosemiid, etakrüniinhape, polümüksiinid, glükopeptiidid, atsetüülsalitsüülhape jne) ja nefrotoksilist (metitsilliin, polüuretaanid, atsetüülsalitsüülhape jne) ja munasarja vulkaanilist trakti ning rasvkoest, glükoproteiinidest, glütseptiididest ja nefrotoksilistest ainetest. atsükloviir, gantsükloviir, amfoteritsiin B, plaatina ja kulla preparaadid, dekstraanid - poliglüsiin, reopoliglüukiin, indometatsiin jne). Lihaste lõõgastajad suurendavad hingamisteede halvatuse tõenäosust. Indometatsiin, fenüülbutasoon ja muud mittesteroidsed põletikuvastased ravimid, mis mõjutavad neerude verevoolu, võivad aeglustada aminoglükosiidide eritumist organismist. Kahe või enama aminoglükosiidi (neomütsiin, gentamütsiin, monomitsiin ja tobramütsiin, netilmitsiin, amikatsiin) samaaegsel ja / või järjestikulisel kasutamisel on nende antibakteriaalne toime nõrgenenud (konkureerimine mikroobse raku ühe "haarde" mehhanismi vastu) ja toksilised toimed paranevad. Samaaegne kasutamine koos inhaleerimisanesteesia ainetega, sh. metoksüfluraan, ravivad ravimid, opioidanalgeetikumid, magneesiumsulfaat ja polümüksiinid parenteraalseks manustamiseks, samuti suurte vere koguste ülekandmine tsitraadi säilitusainetega suurendab neuromuskulaarset blokaadi.

Ülitundlikkusreaktsioonide esinemine ühel aminoglükosiidist ajaloos on vastunäidustus teiste ravimite määramiseks selles rühmas rist-ülitundlikkuse tõttu. Antibiootikumide ja aminoglükosiidide süsteemsel kasutamisel on vaja võrrelda riski ja kasu järgmistel meditsiinilistel probleemidel: dehüdratsioon, raske neeru puudulikkus asoteemia ja uremiaga, VIII paari kraniaalnärvide kahjustused, kuulmis- ja vestibulaarseadmete haigused, kuulmisnärvi neuriit, myasthenia, parkinsonism ja botulism (tingituna asjaolust, et aminoglükosiidid võivad põhjustada neuromuskulaarset ülekandumist, mis viib luu lihaste edasise nõrgenemiseni), vastsündinute periood enneaegselt nce lapsi, vanadus.

Tuleb meeles pidada, et ototoksilisuse ja nefrotoksilisuse tekkimist soodustavad tingimused on: ravimi terapeutilise kontsentratsiooni pikaajaline ületamine (isegi vähesel määral) veres; neerude ja kardiovaskulaarsüsteemi haigused, mis põhjustavad kumulatsiooni; haigused, mis hõlbustavad aminoglükosiidi tungimist sisekõrva tserebrospinaalsesse vedelikku (keskkõrvapõletik, meningiit, sünnitrauma, hüpoksia, sünnituse ajal jne), oto- ja nefrotoksiliste ravimite samaaegne manustamine.

Aminoglükosiidide nefrotoksilisuse vältimiseks on vajalik pidev neerufunktsiooni jälgimine: uriinianalüüs, vereanalüüs kreatiniini määramise ja glomerulaarfiltratsiooni arvutamisega iga kolme päeva järel (kui see näitaja väheneb 50% võrra, tuleb jälgida ravimi ärajätmist), jälgida ravimi kontsentratsiooni veres. Tuleb meeles pidada, et neerupuudulikkusega patsientidel kogunevad aminoglükosiidid ja suureneb nefrotoksilise toime oht ning seetõttu on vajalik annuse kohandamine.

Ototoksilisuse ärahoidmiseks on vaja audiomeetrilist ja laboratoorset seiret läbi viia vähemalt kaks korda nädalas ning jälgida ka aminoglükosiidide kontsentratsiooni veres.

Seoses neuromuskulaarse ülekande võimaliku vähenemisega aminoglükosiididega ravi ajal ei tohi neid ravimeid manustada myastheniaga patsientidele, taustal ja pärast lihasrelaksantide sissetoomist.

Kuna aminoglükosiidide farmakokineetika on varieeruv ja terapeutilisi kontsentratsioone võib ületada, on vaja jälgida ravimi kontsentratsiooni veres ravi ajal. Maksimaalsed kontsentratsioonid veres erinevad erinevates patsientides ja sõltuvad jaotusruumast. Jaotusruumala väärtus on seotud kehakaaluga, vedeliku ja rasvkoe mahuga, mis on patsiendi seisund. Näiteks suurenenud põletuste, astsiidi ja lihasdüstroofia korral väheneb jaotusruumala patsientidel.

Aminoglükosiidi T puhul_1/2 sisemine kõrv ja neerud võivad ulatuda 350 tunnini või kauem. Antibiootikumide jääkkontsentratsioonid veres määratakse kahe või enama nädala jooksul pärast ravi lõpetamist. Sellega seoses on võimatu läbi viia korduvat ravi aminoglükosiididega 2-4 nädala jooksul pärast ravimi viimast manustamist selles rühmas kõrvaltoimete suure tõenäosuse tõttu.

Hambaravi praktikas kasutatakse aminoglükosiide osteomüeliidis ja teistes tõsistes protsessides, mida põhjustavad mitmed ravimiresistentsed taimestikud teistele antibiootikumidele, samuti paikselt (gentamütsiin) periodontiidi, stomatiidi, cheilitise korral.

Imikutel, kes said streptomütsiini annustes, mis ületasid soovitatavat maksimaalset annust, oli CNS-i depressioon (stupor, letargia, kooma või sügav hingamisdepressioon). Tuleb meeles pidada, et kõik aminoglükosiidid võivad põhjustada neuromuskulaarse ülekande blokaadi. Enneaegsetel imikutel ja vastsündinutel tuleb olla ettevaatlik (sealhulgas amikatsiini, gentamütsiini, kanamütsiini, netilmitsiini ja tobramütsiini kasutamisel), sest nende neerufunktsioonid on vähearenenud ja see võib viia T-i suurenemiseni_1/2 ja toksiliste mõjude ilming.

Kokkuvõttes tuleb märkida, et aminoglükosiidid on laia toimespektriga bakteritsiidsed antibiootikumid, millel on ülekaalus efektiivsus aeroobse gramnegatiivse taimestiku vastu. Hoolimata asjaolust, et aminoglükosiididel on teiste antibiootikumidega võrreldes suurem toksilisus, ei ole nad kaotanud oma tähtsust ja neid kasutatakse raskete infektsioonide raviks. endokardiit, sepsis, tuberkuloos. Aminoglükosiidide toime oluline tunnusjoon on nende aktiivsus ohtlike nakkushaiguste enamiku põhjustajate vastu.